隐球菌病

隐球菌病（cryptococcosis）是由新型隐球菌引起的条件致病性真菌感染。根据病原菌的致病力，可分为致病性真菌和条件致病性真菌。致病性真菌本身具有致病性，条件致病性真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染。

深部真菌病是指致病真菌不仅侵犯皮肤、黏膜而且侵犯深部组织和内脏所致的疾病。真菌广泛分布于自然界，某些真菌可以感染人体而致病。致病真菌分为两大类：

• 原发病原菌：如组织胞浆菌、新型隐球菌、芽生菌等。
• 条件致病菌：如念珠菌、曲霉菌、毛霉菌等。

深部真菌病常为继发感染，多在糖尿病、血液病、恶性肿瘤、大面积烧伤、严重营养不良或其他慢性消耗性疾病的基础上发病。或长期应用抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂，使机体内菌群失调或抑制了机体的免疫反应而诱发。

隐球菌病是一种侵袭性真菌疾病，由单相荚膜酵母菌引起。新型隐球菌是人类主要的致病菌，主要侵袭中枢神经系统，亦可播散至肺部、皮肤、黏膜、骨骼、关节和其他内脏，呈急性或慢性病程，各年龄均可发病。

1. 隐球菌脑膜炎：是真菌性脑膜炎中最常见的类型。起病缓慢，不同程度发热、阵发性头痛并逐渐加重、恶心、呕吐、晕眩。数周或数月后可出现颅内压增高症状及颅神经受累的表现，常伴有眼底渗出和视网膜渗出性改变。有时出现精神症状：抑郁、淡漠、易激动。晚期可出现偏瘫、共济失调、抽搐、昏迷等。临床表现颇似结核性脑膜炎，但有间歇性自然缓解，如隐球菌肉芽肿局限于某一部位，临床表现与脑脓肿或脑肿瘤相似。

2. 肺隐球菌病：常与中枢神经系统感染共存，亦可单独发生。起病缓慢，常无明显症状而被忽略。如出现症状，则与肺结核不易区分，如低热、乏力、轻咳、盗汗、体重减轻等，多趋自愈。少数患儿呈急性肺炎的表现，如病灶延及胸膜，可有胸痛和胸膜渗出。X线片可显示单侧或双侧块状病变，亦能表现为广泛性浸润、支气管周围浸润或粟粒状病变，但不侵犯肺门和纵隔淋巴结，肺部感染一般预后良好。

3. 皮肤黏膜隐球菌病：很少单独发生，常为全身性隐球菌病的局部表现。可能由脑膜、肺部或其他病灶播散所致。皮肤隐球菌病主要表现为痤疮样皮疹、丘疹、硬结、肉芽肿等，中央可见坏死，形成溃疡、瘘管等。黏膜损害见于口腔、鼻咽部，表现为结节、溃疡和肉芽肿样，表面覆盖粘性渗出性薄膜。

新型隐球菌属酵母菌，在脑脊液、痰液和病灶组织中呈圆形或椭圆形，直径约5—20μm，四周包围肥厚的胶质样荚膜。该菌以芽生方式繁殖，不生成假菌丝，芽生孢子成熟后脱落成独立个体。新型隐球菌广泛分布于自然界，存在于土壤、干鸽粪、水果、蔬菜、正常人皮肤和粪便中。在干燥鸽粪中可以生存达数年之久，是人的主要传染源。一般认为该菌可经呼吸道或皮肤黏膜破损处侵入人体，血行播散至脑、骨骼和皮肤。有80%病例中枢神经系统受损，可能隐球菌从鼻腔沿嗅神经及淋巴管传至脑膜所致。正常人血清中存在可溶性抗隐球菌因子，而脑脊液中缺乏，故利于隐球菌生长繁殖。

本病常继发于白血病、淋巴瘤、组织细胞增生症X、胰岛素依赖型糖尿病、免疫缺陷病和接受糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的患者，部分原发患者可无明显诱因。近年，随艾滋病发病率的迅速增高，本病的发生率也相应增高。

基本病理变化有两种：早期为弥漫性浸润渗出性改变，晚期为肉芽肿形成。在早期病灶组织中有大量的新型隐球菌集聚，因菌体周围包绕胶样荚膜，使菌与组织没有直接接触，故组织炎症反应不明显。肉芽肿的形成常在感染数月后，可见巨细胞、巨噬细胞及成纤维细胞的增生，淋巴细胞和浆细胞浸润，偶见坏死灶及小空洞形成。脑组织较其他组织更易形成小空洞，脑膜增厚，有肉芽肿形成，以基底节及皮层的灰质受累最严重。肺部病变可见少量淋巴细胞浸润，肉芽肿形成，广泛纤维化。

根据受累部位不同可分为以下几类：主要引起中枢神经系统、肺和皮肤的病变，严重者可危及生命。

• 肺隐球菌病：肺部症状可能为隐球菌病的最早表现。但症状较轻微，可类似呼吸道感染或支气管肺炎。X线检查可见肺中下野为主的浸润性病变。
• 中枢神经系统隐球菌病：为最常见的表现，可为脑膜炎型、脑膜脑炎型、肉芽肿型和囊肿型等，类似于结核性或病毒性脑炎及颅内占位病变的表现。
• 皮肤黏膜隐球菌病：多数为继发性损害，皮损可表现为单发或多发的丘疹、结节或脓疡，易破溃，排出少量粘性脓液，内有隐球菌。还可表现为肉芽肿样等多种类型损害。
• 其他系统的隐球菌病：骨、关节、肝、眼、肌肉、心脏、睾丸、前列腺等器官均可出现相应的症状和体征，严重者可发生败血症播散至全身各器官甚至引起死亡。

组织病理：损害内常可查到大量隐球菌，用粘蛋白卡红染色可很好地显示荚膜。病理改变过程与入侵菌的菌量和机体的反应性密切相关。主要可分为胶质性和肉芽肿性两类，还可有囊肿、脓肿和结核样结构。

实验检查：

• 墨汁染色检查脑脊液或其他病灶分泌物的涂片，可见圆形或椭圆形带荚膜的厚壁酵母细胞。
• 乳胶凝集试验或ELISA法检测脑脊液中隐球菌抗原。
• 真菌培养有新生隐球菌生长。
• 脑脊液检查压力增高，外观可混浊。白细胞数增多，糖及氯化物在病程中后期明显下降；蛋白增高。

诊断要点：主要引起中枢神经系统或肺隐球菌病。少见皮肤黏膜隐球菌病，多数为继发性损害，皮损可表现为单发或多发的丘疹、结节，中央有脐窝，可似传染性软疣，亦可破溃，形成脓疡，排出少量粘性脓液，内有隐球菌。还可表现为肉芽肿样等多种类型损害。实验室检查，寻找病原。

• 病原体检查：
  • 墨汁染色法：是迅速、简便、可靠的方法，根据受损部位不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以盖玻片，在显微镜暗视野下找隐球菌，可见圆形菌体，外有一圈透明的肥厚荚膜，内有反光孢子，但无菌丝。反复多次查找阳性率高，脑脊液应离心后取沉淀涂片。
  • 真菌培养：取标本少许置于沙氏培养基中，在室温或37℃培养3—4天可见菌落长出。
• 血清学检查：由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体阳性率不高，特异性不强，仅作辅助诊断。通常检测新型隐球菌荚膜多糖体抗原，以乳胶凝集试验灵感而特异，且有估计预后和疗效的作用。

系统性用药治疗，注意寻找发病诱因，及时纠正全身抵抗力低下的状况，治疗原发病。

• 氟康唑：治疗中枢神经系统隐球菌病的首选药物。首剂400mg/日，以后视病情200～400mg/日静点，一般需用药6～8周以上。
• 伊曲康唑：200～400mg/日口服。2个月以上。
• 两性霉素B：过去一直为该病的首选药物。用量为每日0.1~1mg/kg，从0.1mg/kg/日开始，渐递增至0.6~1mg/kg/日，总量可达1.5~3g，每日增加2.5~5mg，儿童每日增加1～2mg。疗程为2～4个月。本药还可用于鞘内注射。肺部病变可用0.125%的溶液雾化吸入。
• 5-氟胞嘧啶：常与两性霉素B或咪唑类联合用药。每日50～150mg/kg，分3～4次口服。一般对症治疗：如降低颅内压，减轻颅内水肿，纠正电解质紊乱等。加强支持疗法。

1. 应首先在感染部位采取标本进行涂片检查及培养，找到病原真菌时方可确诊。自无菌部位采取的标本培养阳性者为疑似病例。
2. 根据感染部位、病原菌种类选择用药。
3. 疗程需较长，一般为6～12周或更长。
4. 严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物，并应静脉给药，以增强疗效并延缓耐药菌株的产生。
5. 在应用抗真菌药物的同时，应积极治疗可能存在的基础疾病，增强机体免疫功能。
6. 有指征时需进行外科手术治疗。

（一）一般治疗

1. 积极治疗原发病，去除病因。
2. 严格掌握抗生素、糖皮质激素和免疫抑制剂的用药指征，尽可能少用或不用这些药物。
3. 加强护理和支持疗法，补充维生素和微量元素。

（二）抗真菌治疗

1. 制霉菌素：局部用药可制成油剂、霜剂、粉剂、溶液等，浓度为含制霉菌素10万U/g或/ml基质，依患者具体情况选用一种剂量型局部涂擦，每日2—4次。口服：肠道念珠菌病可给予制霉菌素口服，新生儿每日20—40万U，2岁以下每日40—80万U，2岁以上每日100—200万U，分3—4次饭前服用，疗程7—10日。口服不易吸收，全部由粪便排出。不良反应有恶心、呕吐、轻泻。雾化吸入：适用于呼吸系统念珠菌病，制霉菌素5万U溶于2ml0.9%氯化钠溶液中雾化吸入。
2. 两性霉素B：为多烯类抗生素，与真菌胞膜上的固醇类结合，改变膜的通透性，使菌体破坏，起杀菌作用。是目前治疗隐球菌病、组织胞浆菌病和全身念珠菌病的首选药物，对曲霉菌病效果较差。
   • 静脉滴注：开始用小量，每日0.1mg/kg，如无不良反应，渐增至每日1—1.5mg/kg，疗程1—3个月。静注时用5%葡萄糖液稀释，浓度不超过0.05—0.1mg/ml，缓慢静脉滴注，每剂不少于6小时滴完。浓度过高易引起静脉炎，滴速过快可发生抽搐、心律失常、血压骤降，甚至心跳停搏。
   • 椎管内注射或脑室内注射：限于治疗隐球菌性脑膜炎病情严重或静脉滴注失败的病例。儿童鞘内注射，首次0.1mg用蒸馏水（不用0.9%氯化钠溶液）稀释，浓度不超过0.25mg/ml（偏稀为宜）或将药物与腰穿时引流出的脑脊液3—5ml混合后一并缓慢注入。以0.5mg为止不超过0.7mg。疗程一般约30次，如有副作用可减量或暂停用药，脑脊液内药物过多可引起蛛网膜炎致脑脊液细胞增多、暂时性神经根炎、感觉消失、尿潴留、甚至瘫痪、抽搐，如及早停药大多能缓解。
   • 两性霉素B的副作用：恶心、呕吐、腹痛、发热、寒战、头痛、头晕、贫血、血小板减少、血栓性静脉炎等，对肝、肾、造血系统有一定毒性。为减轻副作用，可于治疗前半小时及治疗后3小时给阿司匹林，严重者可用静脉滴注氢化可的松或地塞米松。用药期间，应每隔3—7天检查血、尿常规及肝、肾功能，血清肌酐＞2.5mg/dl时用药应减量，尿素氮＞40mg/dl应停药，停药2—5周恢复正常，再从小剂量开始给药，注射部位易发生血栓性静脉炎，最初输液部位宜先从四肢远端小静脉开始。
3. 5-氟胞嘧啶：是一种口服系统性抗真菌化学药物，对隐球菌和白色念珠菌有抑制作用。可与两性霉素B合用，治疗全身性隐球菌病，剂量为每日50—150mg/kg，分4次口服，疗程4—6周。婴儿剂量酌减。口服吸收良好，血清浓度高，脑脊液浓度可达血清的64—88%，容易产生耐药性，副作用有恶心、呕吐、皮疹、中性粒细胞和血小板减少、肝肾损害，与两性霉素B合用时可减少耐药性，药量可稍减，毒性反应可减轻，可缩短疗程。
4. 克霉唑：为广谱抗真菌药，1—5%软膏皮肤外用，口服易吸收，剂量每日20—60mg/kg，分3次口服。全身性深部真菌感染可与两性霉素B联合使用。副作用有胃肠症状、兴奋失眠、荨麻疹、白细胞减少、ALT升高等。
5. 酮康唑：合成的口服咪唑类抗真菌药，系咪唑类衍生物。通过抑制麦角甾醇的合成，改变真菌细胞的通透性，导致真菌死亡。抗菌谱广，口服体内吸收良好，毒性反应低，对念珠菌病、曲霉菌病、组织胞浆菌病等疗效均显著。开始剂量：体重30公斤以下者每日口服100mg，30公斤以上每日口服200—400mg，1—4岁者每日口服50mg，5—12岁每日口服100mg，如小儿每日达400mg高剂量时，可有恶心、呕吐、一过性的低胆固醇血症和肝功能异常。
6. 氟康唑：双三唑类抗真菌药，作用机理和抗菌谱与酮康唑相似，体内抗真菌活性比酮康唑强，生物利用度高，口服吸收好，对念珠菌、隐球菌等有抑制作用，可在脑脊液中达到有效治疗浓度。＞3岁每日3—6mg/kg，一次口服或静滴，副作用有胃肠反应、皮疹，偶致肝功能异常。

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