再可塑性

再可塑性（Metaplasticity）是由W.C. Abraham和M.F. Bear提出的概念，意为突触可塑性的可塑性。传统突触可塑性被认为局限于单个突触的变化，而再可塑性则强调突触活动历史决定了当前的可塑性。这些机制对于记忆、长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）等过程至关重要，并依赖于当前的突触“状态”，如突触抑制程度、儿茶酚胺调节以及激素等外在影响。最近研究表明，突触前活动也是一个影响突触状态的关键变量，进而影响LTP或LTD的程度。因此，突触可塑性是活动依赖的，而再可塑性正是对这种可塑性的调节。其机制尚不完全清楚，研究多在海马细胞培养或脑片上进行。

大脑具有可塑性，允许终生学习，突触根据经验改变。赫布可塑性由唐纳德·赫布于1949年提出，核心是“一起放电的细胞连接在一起”。包括LTP和LTD，由Bliss和Lømo于1973年发现。LTP通过高频刺激（约100 Hz）增强突触，要求突触前和突触后神经元同时去极化；LTD则通过低频刺激（约5 Hz）诱导。这些变化是突触特异的，基于谷氨酸受体：AMPA受体（AMPAR）和NMDA受体（NMDAR）。NMDA受体作为“同时发放检测器”，在去极化解除镁离子阻滞后允许钙内流，调控AMPAR和NMDAR的重排，决定LTP/LTD阈值。G蛋白偶联受体（GPCRs）也调节NMDAR活性。缺乏细胞外基质蛋白Tenascin-R（TNR）会导致LTP阈值升高。

2004年研究表明，突触并非连续变化，而是存在离散状态，未来状态由先前活动决定。静默突触可通过插入AMPAR转化为活跃态；活跃突触可通过LTP或LTD向增强或抑制方向移动，但刚开始活跃的突触不能被抑制。这提示突触转换具有类似状态机的行为，不同状态强度可变，对应记忆强弱。NMDA受体本身也可被调节。

突触标记机制涉及新受体蛋白的合成和转运。诱导LTP需要激活cAMP/PKA信号通路，甚至单独药理学激活该通路即可标记突触，与活动无关。化学信息指导蛋白定位到突触膜。

NMDA受体由NR1、可变NR2和NR3亚基构成。NR2A和NR2B亚基研究较多：NR2B对谷氨酸更敏感、脱敏慢、钙内流多。低NR2A/NR2B比率（如光剥夺动物）降低LTP阈值，通过暴露可恢复。此比值用于研究视觉系统关键期，是LTD/LTP阈值的量度。

胶质细胞通过递质（谷氨酸、ATP、D-丝氨酸）提供支持。D-丝氨酸由星形胶质细胞合成，是NMDAR甘氨酸位点的配体，缺乏时NMDA反应消失。星形胶质细胞根据生理状态改变神经元覆盖，如催产素和加压素神经元在泌乳期间暴露更多NMDA受体，这体现为超塑性参数。

稳态可塑性管理整个细胞的突触连接，对抗赫布可塑性导致的极端活动。长期不活动增加敏感性，长期活动导致脱敏。AMPA和NMDA受体水平受调节，突触前和突触后分别改变囊泡翻转率和受体组成。钙依赖性酶CamKII的α/β比率调节兴奋阈值：低α/β favoring LTP。

睡眠假设认为：清醒时突触增强，突触增强调节慢波活动，慢波活动导致突触抑制（LTD），突触缩小有益于睡眠。该整合模型解释了睡眠的突触稳态功能，降低不必要的突触电位，巩固记忆。

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• Bliss, T. V. P., & Lømo, T. (1973). Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path. The Journal of Physiology, 232(2), 331-356.
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