乙酰化酶

1. 定义与分类

乙酰化酶（Acetyltransferase）是一类催化乙酰基（CH₃CO⁻）从供体（如乙酰辅酶A）转移至特定底物的酶，广泛参与蛋白质翻译后修饰、代谢调控及信号转导。根据底物类型和功能，主要分为以下几类：

• 组蛋白乙酰转移酶（HATs）

  • 功能：催化组蛋白N端赖氨酸残基乙酰化，中和正电荷，松弛染色质结构，促进基因转录。

  • 亚类：

    • GNAT家族（如GCN5）：依赖乙酰辅酶A，广泛存在于真核生物。

    • MYST家族（如MOZ）：参与DNA修复和细胞周期调控。

• 非组蛋白乙酰转移酶

  • 代谢酶：如胆碱乙酰转移酶（ChAT），合成神经递质乙酰胆碱。

  • 调控蛋白：如p300/CBP，乙酰化转录因子（如p53），调控其活性。

• 乙酰辅酶A依赖的乙酰转移酶

  • 例：硫醇乙酰转移酶（如NAT8），参与解毒代谢。

2. 作用机制

• 催化反应通式：

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  乙酰供体（如乙酰辅酶A） + 底物 → 乙酰化底物 + 供体残基（如CoA-SH）  

• 关键步骤：

  1. 乙酰基活化：乙酰辅酶A的乙酰基通过硫酯键活化。

  2. 亲核攻击：底物（如赖氨酸的ε-氨基）攻击乙酰基的羰基碳，形成共价中间体。

  3. 产物释放：释放CoA-SH，生成乙酰化产物。

• 结构特征：

  • 乙酰辅酶A结合域：保守的磷酸泛酰巯基乙胺结合口袋（如GNAT家族的“P-loop”）。

  • 底物识别区：决定底物特异性（如HATs的底物结合沟槽）。

3. 生物学功能

4. 与疾病关联

• 癌症：

  • HATs突变（如p300失活）导致抑癌基因沉默（如乳腺癌中HER2过表达）。

  • MYST家族异常（如MOZ-TIF2融合蛋白）引发白血病。

• 神经退行性疾病：

  • ChAT活性降低：阿尔茨海默病中乙酰胆碱合成不足。

• 代谢综合征：

  • PDH乙酰化过度：抑制葡萄糖氧化，促进胰岛素抵抗。

5. 应用与药物开发

• 表观遗传药物：

  • HAT激活剂（如Curcumin）：潜在抗肿瘤药物，但选择性差。

  • HDAC抑制剂（如Vorinostat）：通过抑制去乙酰化间接调控乙酰化水平，已用于T细胞淋巴瘤治疗。

• 代谢工程：

  • 工程化乙酰化酶：在微生物中合成乙酰化天然产物（如紫杉醇前体）。

• 诊断标志物：

  • 血清乙酰化修饰谱：用于肝癌早期筛查（如AFP-L3乙酰化变异体）。

6. 研究技术

• 检测方法：

  • 免疫印迹：使用乙酰化特异性抗体（如抗Acetyl-Lysine）。

  • 质谱分析：鉴定乙酰化位点及修饰程度。

• 功能研究工具：

  • CRISPR敲除/过表达：验证特定乙酰化酶的生物学功能。

  • 小分子探针（如Anacardic Acid）：抑制HATs活性，研究乙酰化动态。

总结

乙酰化酶通过精准调控底物乙酰化状态，深刻影响基因表达、代谢稳态及疾病进程。其功能多样性与底物特异性为药物开发提供了丰富靶点，但选择性调控仍是挑战。未来研究需结合结构生物学与化学生物学，设计高特异性调节剂，并探索乙酰化修饰在新型疗法（如免疫代谢调控）中的潜力。