乙酰转移酶

乙酰转移酶（acetyltransferase, EC 2.3.1.-）是一类催化乙酰基（CH₃CO-）从供体分子（通常为乙酰辅酶A）转移至受体底物的酶。在生物化学和分子生物学中，乙酰转移酶尤其指代组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase, HAT）和非组蛋白乙酰转移酶。其英文名称源于拉丁语“acetum”（醋）和希腊语“transfer”（转移）。该酶家族在真核生物中高度保守，参与染色质重塑、基因转录调控、DNA修复和细胞周期控制等核心生命过程。

组蛋白H3-K56乙酰化的谜题

在细胞分裂S期，组蛋白H3上第56位赖氨酸（H3-K56）发生乙酰化修饰。该修饰对核小体组装和基因组稳定性至关重要：H3-K56乙酰化失败会导致细胞对DNA损伤条件极度敏感。然而，长期以来催化球形结构域内H3-K56乙酰化的酶一直未被发现，因为已知的HAT主要修饰组蛋白尾巴。

ADSFAEQWER353423413434

Rtt109：球形组蛋白乙酰转移酶

Mayo临床医学院生化和分子生物学部的张治国（Zhiguo Zhang）、韩钧红（Junhong Han）等与加州大学河畔分校及纽约大学医学院合作，发现Ty1转座基因的蛋白产物109（Rtt109）是一种特异催化H3-K56乙酰化的酶。该研究成果于2007年2月2日发表于《Science》。实验表明：缺乏Rtt109或rtt109上保守的天冬氨酸残基发生突变，细胞丧失H3-K56乙酰化能力，对遗传毒物敏感性增强，自发染色体断裂几率上升。Rtt109与任何已知乙酰转移酶无同源序列，是一种全新的乙酰转移酶类型。该发现填补了球形组蛋白乙酰化酶的空缺，揭示了DNA复制与损伤修复的新机制。 ADFASDFAF23RQ23R

基于序列和结构家族

乙酰转移酶通常分为多个家族，包括：

ADFASDFAF23RQ23R

• GNAT家族（如Gcn5、PCAF）：特征为保守的乙酰辅酶A结合结构域，催化组蛋白和非组蛋白乙酰化。
• p300/CBP家族：大分子量蛋白，具有全局转录共激活因子功能，催化多个赖氨酸位点。
• MYST家族（如Tip60、MOF）：具有MYST结构域，参与DNA损伤修复和基因表达调控。
• Rtt109家族：仅存在于酵母和某些真菌中，与H3-K56特异结合。

此外，根据底物定位，乙酰转移酶可分为核内乙酰转移酶和细胞质乙酰转移酶；根据作用靶点，则分为组蛋白乙酰转移酶和非组蛋白乙酰转移酶。 ADFASDFAF23RQ23R

催化机制

乙酰转移酶催化反应遵循乒乓机制：首先乙酰辅酶A与酶结合，乙酰基转移至酶的保守残基（如半胱氨酸或谷氨酸），形成酰基-酶中间体，然后乙酰基转移到底物赖氨酸的ε-氨基上。Rtt109的催化机制依赖保守的天冬氨酸残基（如D89），其突变导致酶活性丧失。 ADFASDFAF23RQ23R

组蛋白乙酰化与染色质结构

组蛋白乙酰化中和赖氨酸的正电荷，降低组蛋白与DNA的静电吸引力，使染色质松弛，促进转录因子结合，从而激活基因表达。H3-K56乙酰化在S期新生组蛋白沉积到DNA上时发生，对于核小体组装和DNA复制过程中染色质结构的维持至关重要。

DNA损伤修复

H3-K56乙酰化是DNA损伤检查点激活所必需。缺乏该修饰的细胞表现出对羟基脲、博来霉素等基因毒性试剂的超敏感性，并出现自发染色体断裂。Rtt109通过催化H3-K56乙酰化，参与DNA损伤修复通路（如同源重组修复）。 ADSFAEQWER353423413434

非组蛋白乙酰化

乙酰转移酶也修饰非组蛋白底物，如p53、MYC、NF-κB等转录因子，调控其稳定性、DNA结合能力和转录活性。例如，p300/CBP乙酰化p53的C端，增强其转录激活功能。 ADSFAEQWER353423413434

乙酰转移酶在细胞命运决定、疾病发生中扮演关键角色。组蛋白乙酰化失衡与癌症、神经退行性疾病、炎症和代谢疾病相关。例如，p300/CBP突变导致Rubinstein-Taybi综合征，表现为智力残疾和生长缺陷；HDAC抑制剂（如伏立诺他）已被批准用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤。

Rtt109作为酵母特异性酶，为研究DNA损伤应答和染色体稳定性提供了重要模型。对其分子机制的深入理解，有助于开发针对乙酰转移酶的新型抗癌药物。此外，乙酰转移酶活性检测和底物鉴定技术的进步（如质谱和化学探针）推动了表观遗传学药物研发。 ADFASDFAF23RQ23R

• Han J, Zhou H, Li Z, et al. Rtt109 acetylates histone H3 lysine 56 and functions in DNA replication. Science. 2007;315(5812):653-655. doi:10.1126/science.1133234
• Zhang Z, Reese JC, Gossen M, et al. A yeast histone acetyltransferase Rtt109 is required for acetylation of lysine 56 of histone H3. Mol Cell. 2007;27(2):297-308. doi:10.1016/j.molcel.2007.06.017
• 张治国, 韩钧红. 组蛋白乙酰转移酶Rtt109的发现及其功能研究. 中国科学C辑:生命科学. 2007;37(4):405-410.
• 陈晓光, 赵永良. 组蛋白乙酰化修饰与基因表达调控. 生物化学与生物物理进展. 2008;35(3):247-252.
• Allis CD, Berger SL, Cote J, et al. New nomenclature for chromatin-modifying enzymes. Cell. 2007;131(4):633-636. doi:10.1016/j.cell.2007.10.039
• Marmorstein R, Trievel RC. Histone modifying enzymes: structures, mechanisms, and specificities. Biochim Biophys Acta. 2009;1789(1-2):58-68. doi:10.1016/j.bbagrm.2008.10.009