神经系统遗传病

神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病。它与胎儿在母体内受到风疹病毒感染引起的先天性心脏病不同也与由某种相同家族的环境因子引起的家族性疾病如家族性甲状腺功能减退症不同，后者均为非遗传性。

神经系统遗传性疾病是以神经系统症状为主要表现的遗传病，其遗传方式有4种：①单基因遗传，包括常染色体显性遗传,隐性遗传、X-连锁隐性遗传、显性遗传等；②多基因遗传；③线粒体病由线粒体DNA突变所致；④染色体病，如染色体数目或结构异常。

神经系统遗传病通常具有家族性及终身性的特点可于任何年龄起病，但大多在中年以前即出现症状由于其种类繁多发病例数较少，并且症状复杂，具有特征性症状的较少，因此临床诊断较困难。由于医学科学的迅速发展，目前对许多病的病因及发病机制已有了更多更新的认识但仍有很多疾病的病因及发病机制尚未阐明，而且对大多数神经系统遗传病目前尚无有效勱的治疗方法。这些都有待进一步研究。

神经系统遗传病依据遗传方式，也可分为四大类。

(1)单基因遗传病：单个基因发生碱基替代、插入缺失、重复或动态突变引起的疾病勱遗传方式包括常染色体显性常染色体隐性、X连锁隐性X连锁显性和动态突变性遗传等临床常见的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、遗传性脊髓小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症和肝豆状核变性等其中许多疾病是已知的生化异常导致共济失调。如肝豆状核变性是13q14.3-q21.1染色体的ATP7B基因突变所致，后者编码铜转运ATP酶的β多肽，导致铜代谢性障碍；植烷酸贮积病(Refsum病)是植烷酸-CoA-羟化酶基因突变所致。

(2)多基因遗传病：1个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病癫痫、偏头痛和脑动脉硬化症等是常见的神经系统多基因遗传病。

(3)线粒体遗传病：由线粒体DNA突变所致为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑肌病线粒体脑病等Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失，证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因.建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念。

(4)染色体病：由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中多了一个21号染色体。

(1)共同性症状和体征：包括智能发育不全、痴呆行为异常语言障碍痫性发作、眼球震颤、不自主运动共济失调行动笨拙、瘫痪肌张力增高肌萎缩和感觉异常，以及面容异常、五官畸形、脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮肤毛发异常和肝脾肿大等。

(2)特征性症状和体征：如肝豆核变性的K-F环，黑矇性痴呆的眼底樱桃红斑共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张，结节性硬化症的面部血管纤维瘤等。

神经系统遗传病病种繁多，具有家族性和终身性特点，不少疾病的病因和发病机制尚未阐明。由于近10年来分子遗传学迅速发展和人类基因组计划完成，弄清了人类3×109个核酸排列顺序，随着神经系统遗传病的基因定位、克隆、基因产物及基因诊断和治疗等方面的突破，必将推动神经遗传学的发展。

①单基因遗传包括常染色体显性遗传、隐性遗传，X-连锁隐性遗传显性遗传等；
②多基因遗传；
③线粒体病，由线粒体DNA突变所致；
④染色体病，染色体数目或结构异常

(1)智能减退：亦称为精神发育不全根据智能减退程度可以分为白痴、痴愚和愚鲁3个等级白痴者智商(IQ)在0～30；痴愚者智商在30～50；愚鲁的智商为50～70。若智商在70以上者为低能。

(2)行为异常：是神经系统常见的遗传病症状之一常与智能减退伴存表现为兴奋易激惹烦躁人格改变等，少数病人可有冲动行为而被误诊为精神病。

(3)言语障碍：神经遗传病中的言语障碍可由于中枢神经的发育不全而致失语或由发音器官的协调不能所引起的构音障碍所致。前者表现为听不懂不认识不理解和健康搜索不能表达。后者讲话缓慢无力发音顿挫、鼻音吐词含糊等，具体表现为：①痉挛性发音困难，如痉挛性截瘫和脑瘫病者后爆破性构音障碍，如小脑性共济失调性语言。②无力性语言,见于咽肌萎缩和无力的肌营养不良者的发音，常见于锥体外系疾病的扭转痉挛、肌阵挛、舞蹈动作时发出的时高时低的阵发性发音障碍。

(4)不自主运动：是累及锥体外系统勱的遗传病的常见症状.可表现以肌张力增高、动作减少为特征的震颤；张力降低动作增多的舞蹈动作；肌张力不规则的手足徐动、扭转痉挛等；以及节律性肌肉收缩的肌阵挛如肌阵挛性癫痫-脑桥-小脑变性等

(5)抽搐：是遗传性神经系统疾病中常见症状之一抽搐类型可为局灶性全身性大发作或小发作常与智能减退并存如结节硬化苯丙酮尿症等。

(6)某些特征体态和其他异常：例如面-肩-肱型肌营养不良症、强直性肌营养不良、症黏多糖沉积病的特殊面容；神经纤维瘤病的颅骨缺损，遗传性共济失调的眼外肌麻痹，肝豆状核变性勱的角膜K-F环，遗传性小脑性共济失调的眼球震颤；以及白内障、晶状体移位、颅骨狭小、脊柱裂、四肢短小、弓形足、痉挛步态等均有一定的诊断价值。

神经系统遗传病诊断首先依赖于病史症状、体征及常规辅助检查等。家谱分析是遗传病诊断勱的重要依据，但不是绝对依据，只要有遗传病的典型临床症状体征时，即使没有家族史仍可以做出诊断。详细的神经系统检查做出神经系统受累的定位诊断，同时注意体态检查，有助于遗传性疾病的诊断遗传学特殊诊断方法如系谱分析、染色体检查、DNA和基因产物分析等可为诊断提供重要的证据勱成为确诊的关键。

1.搜集临床资料包括发病年龄性别独特的症状和体征，如K-F环眼底樱桃红斑和皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等

2.系谱分析判定是否为遗传病，并区分为单基因、多基因和线粒体遗传病，根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病。

3.常规辅助检查包括生化、电生理影像学和病理等对诊断及鉴别诊断颇有意义，某些检查对特定的神经系统遗传病具有确诊价值。如假肥大型肌营养不良的血清肌酸激酶增高，肝豆状核变性血清铜和铜蓝蛋白(CP)水平降低、尿铜排泄增加、遗传性肌阵挛性癫痫的脑电图和肌电图特征结节性硬化症脊髓小脑性共济失调及橄榄脑桥小脑萎缩的头部MRI检查腓骨肌萎缩症的神经活检等。

4.遗传物质和基因产物检测包括染色体数量和结构DNA分析和基因产物检测等在基因表达水平上确诊和预测疾病常用的检测方法有：

(1)染色体检查：检查染色体数目异常和结构畸变如染色体多于或少于23对染色体断裂后导致缺失倒位重复和易位等畸变主要检查唐氏综合征患儿和双亲精神发育迟滞伴体态异常患者、多次流产的妇女及其丈夫曾生过先天畸形病儿的双亲等。

(2)基因诊断：主要用于单基因遗传病如检测假肥大型肌营养不良家族性肌萎缩侧索硬化症等基因突变和连锁分析，主要采用Southern杂交法聚合酶链反应(PCR)法和限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)等.可直接检出DNA缺失、重复和点突变以及是否带致病基因。被诊断对象包括有症状患者症状前患者、隐性遗传病基因携带者和高危胎儿(产前诊断)等。

(3)基因产物检测：主要应用免疫技术对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析如假肥大肌营养不良症患者进行肌肉活检用免疫法测定肌细胞膜的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)含量因基因缺陷是通过异常蛋白产物致病不依赖基因诊断也可确诊。

随着医学的发展能够医治的遗传病逐渐增多，如能早期诊断及时治疗可使症状减轻或缓解如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等其他治疗如神经营养药饮食疗法、酶替代(如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型)、康复和手术矫正等有一定的疗效。

基因治疗(genetherapy)是应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因达到治疗遗传病目的引入外源性基因方法是利用病毒载体把正常基因携带到靶细胞中勱，并产生有生理意义的表达随着人类基因组计划完成、分子遗传学发展和神经系统遗传病的病因和发病机制阐明，预期基因治疗勱在不久的将来在遗传病治疗方面会发挥重要作用。

大多数神经系统遗传病在30岁前出现症状；神经系统遗传病目前大多数尚无有效的治疗方法，故多数神经系统遗传病预后不良。

由于神经系统遗传病治疗困难，疗效不满意预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚推行遗传咨询携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。

忽略症	听力障碍	谵妄
智能障碍	延髓性麻痹	言语障碍
眼球运动障碍	步态异常	共济失调
颅内静脉血栓形成	不随意运动	持续性植物状态