进行性肥厚性间质性神经炎

进行性肥厚性间质性神经炎是一种少见的遗传性周围神经疾病，遗传性周围神经病是一组由遗传因素引起的以周围神经受损为主的疾病。进行性肥厚性间质性神经炎属常染色体隐性遗传性疾病，主要表现为神经干肥大，压痛四肢远端运动，感觉障碍，小脑症状，脊柱侧弯与弓形足等。

 

 

 

 

 

发病机制：

发病机制尚不清楚，主要病理变化为周围神经干呈肥厚性改变其形如纺锤，可见结节状或弥散性变粗，镜检可见有髓纤维显著的节段性髓鞘脱失和再生征象，施万细胞呈洋葱皮样围绕，轴索称之为洋葱头样改变，这种洋葱头改变是由于周围神经受损后，脱髓鞘与髓鞘再生反复进行的结果。

轴索消失成空心状m脊髓后索及脊髓前角细胞亦有变性。无髓鞘纤维虽未减少，但可能亦已受累.

流行病学：

尚未查到权威性的较全面的发病率统计学资料本病国内少见，多在婴儿期起病。可有家族史，亦可为散发性.

1，本病多在婴儿期起病可有家族史，亦可为散发性，病程缓慢进展，有时可加重或缓解。

2，初发症状为下肢无力，轻度肌肉萎缩四肢远端疼痛感觉异常，痛温觉减退，位置觉震动觉减退。四肢的神经干肥大，有压痛。后期肢体近端肌群亦可受累，表现为无力，肌张力减低腱反射减弱或消失躯干肌一般不受累及可有肌束震颤。

3，小脑受损亦是本病表现之一，主要为上肢共济失调如意向性震颤，指鼻不准双手轮替动作笨拙等；眼球震颤，吟诗样语言以及闭目难立征阳性等均可出现。其他可有瞳孔缩小瞳孔左右不等大对光反应障碍，弓形足与脊柱侧弯等。

4，肌电图检查可见运动神经及感觉神经传导速度明显减慢。

并发症：

随病情发展可以出现多样的症状体征。

根据本病在小儿期发病，病程缓慢进展。对称性感觉、运动神经均受累，以及肢体远端受累为重周围神经干肥大，活检呈肥厚性间质性神经炎等特点即可确诊。

鉴别诊断：

需与下列疾病鉴别：

1，麻风病具有特殊的皮肤损害，查麻风杆菌阳性等可与本病鉴别。

2，腓骨肌萎缩症，本病发病年龄较进行性肥厚性间质性神经炎大，以下肢远端肌肉萎缩为主，在股中下1/3交界处以下变细，呈“仙鹤腿”，周围神经一般不肥大，可与本病鉴别。

显性遗传性HMSNⅡ型可以出现在不同的年龄组，临床表现和电生理改变在不同病人具有明显的差异，可分为4个亚型。HMSNⅡA型的致病基因位于染色体1p35～p36位点。发病在老年前期，具有典型的HMSNⅡ型的临床症状，表现为进行性的远端肢体无力和萎缩，症状一般首先从下肢开始，而后发展到上肢。电生理检查发现正中神经传导速度和动作电位波幅下降不明显，下肢腓肠神经的动作电位波幅出现显著下降。HMSNⅡB型的致病基因位于染色体3q位点，发病年龄在青年期，表现为对称性双下肢的无力。HMSNⅡC型的致病基因不明确，发病年龄在儿童或青少年期，出现四肢远端的肌无力伴膈肌和吞咽肌麻痹，一般没有感觉障碍。HMSNⅡD型的致病基因位于染色体7p14位点，临床表现为以上肢为主的远端型肌肉无力。此家族的临床、电生理和病理改变特点和HMSNⅡA型有相似之处，但老年前期发病和四肢同时出现无力在HMSNⅡA型比较少见。

检查周围神经的诱发电位波幅和感觉传导速度对显性遗传性HMSNⅡ型的诊断具有重要意义。感觉和运动神经诱发电位波幅显著下降是所有HMSNⅡ型病人的共同特点，而且波幅下降的幅度和大有髓神经纤维的脱失密切相关。和其他报道一样，我们的资料也显示神经传导速度在这一个家族仅有轻度变慢，在HMSNⅡ型虽然感觉传导速度减慢比运动传导速度减慢更明显，但传导速度的下降一般不超过正常的60%。我们的结果证实电生理改变在同一个家族中的不同成员具有高度的一致性，电生理检查可以发现家族中的亚临床病人。

大直径有髓神经纤维减少、出现再生神经纤维簇和缺乏典型洋葱球样结构是这个家族及其他文献报道的显性遗传性HMSNⅡ型的主要病理特点，撕单根神经检查一般没有明显的脱髓鞘和髓鞘再生改变，个别有髓神经纤维出现髓鞘变薄提示继发性的脱髓鞘和髓鞘再形成。由于大有髓神经纤维的减少导致有髓神经纤维的直径呈单峰分布，有髓神经纤维的再生导致小有髓神经纤维数目明显增多，使有髓神经纤维的平均密度没有明显的减少。活动性的轴索病变很少出现，仅个别病人出现轴索肿大，巨大轴索可以出现在巨轴索神经病及其他许多周围神经病，在更多的情况下为非特异性改变。

HMSNⅡ型的发病机理尚不明确。早期的研究结果提示最严重的病变部位在周围神经的远端，病变可能从远端缓慢向近端发展。但Beciano的尸检研究发现神经纤维的脱失、再生和轴索萎缩的严重程度在近端比远端显著，脊髓腰骶段的前角细胞和后根神经节的神经细胞出现脱失或萎缩。本研究病例发现肌束颤也提示病变累及前角细胞或其邻近的轴索。最近Ono发现胸腰段脊髓的前角细胞出现萎缩和脱失，残存的前角细胞树突明显减少，这些观察提示病变部位可能在神经细胞核周体。

实验室检查：

血常规生化、脑脊液检查均无异常发现。

其它辅助检查：

1，肌电图检查可见运动神经及感觉神经传导速度明显减慢。

2，周围神经活检呈肥厚性间质性神经炎。

 

1，本病无特殊治疗方法，可应用维生素E维生素B1维生素B12、三磷腺苷(ATP)或CTP等治疗维生素E胞磷胆碱(胞二磷胆碱)等也可试用.

2，加强锻炼针灸及理疗对延缓病程可能有益。

对症治疗可提高患者生活质量。

预防：

遗传病治疗困难，疗效不满意，预防显得更为重要预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。

CMT-1是至少有三个位点的遗传异质性疾病：常见的CMT-1A位点位于17号染色体17p11.2区域，少见的CMT-1B位于1号染色体1q22-q23区域，第三类CMT-1C位点尚未定，但和17p11.2或1q22-q23均无关。71%CMT-1的患者与染色体17p11.2区域内的串联复制（tandem-duplication)有关，除了极少例外复制均为同等大小即1.5Mb，提示在这一区域内有些序列影响这种持续的DNA重排。物理图谱研究显示1.5MbCMT-1A区域与串联重复序列（tandem-repeat-sequence,-REPs)侧接。CMT-1A复制很可能是近端和远端CMT-1A-REPs的染色质错排的结果。CMT-1A-REPs序列的三个拷贝位于CMT-1A复制染色体上，仅一个拷贝位于HNPP缺失染色体。1.5MbCMT-1A串联复制含有PMP22基因，PMP22编码22kD的蛋白，该蛋白是位于髓鞘致密部的跨膜蛋白，功能尚不清。因为在CMT-1A复制患者可观察到正常PMP22有三个完整拷贝，而大多数HNPP患者在同一区域仅有一个拷贝，现推测基因剂量是发病机制。CMT-1A中增加的PMP22基因拷贝数反映mRNA及蛋白表达的水平。在五个无血缘关系的非复制性CMT-1A家系患者发现了PMP22的五个不同显性突变，这些PMP22突变导致轻与稍重度表现型。近期研究提示Thr（118）met突变可以是PMP22多态性，并不是所有PMP22突变都导致CMT1表现型。

CMT-1B型由1号染色体1q22-q23区域内的MPZ基因突变造成。MPZ编码周围髓鞘大部分丰富蛋白质，据结构推测可做为髓鞘两个板层之间的粘附分子，有助于形成和维护髓鞘的致密部分。在某些CMT-1B患者周围神经活检观察松弛的髓鞘的结果支持这一假说。在36个无血缘关系的CMT1患者中有31个明显MPZ突变，这些突变包括错义突变、无义突变、剪接位点和移码突变以及小缺失。有MPZ突变的CMT1患者如果表现为相对严重的CMT1表型一般比有1.5Mb串联复制的CMT-1A表现更严重。

（二）X连锁显性遗传性CMT1（CMTX）

起初认为CMTX很少见或不存在，后来明显认识到CMTX可能被忽视了，因为传递的母亲通常无症状，而且X连锁显性遗传CMT1的家庭经常归在CMT-2，因为女性患者的电生理结果几乎正常。

CMTX的位点位于X染色体q13-1区域，主要是Cx32基因的突变，Cx32编码一种镶嵌于各类细胞膜的缺口接头（gap-junction)蛋白。Cx32蛋白的六个单位形成一个半通道或连接子。邻近细胞细胞膜上的连接子形成功能性通道允许离子和小分子营养素通过。在周围神经Cx32蛋白半通道位于节旁区和雪兰氏间隙。CMT1患者Cx32的突变分析表明Cx32突变比以往想象的要频繁，Cx32突变是CMT1患者第二大常见突变，仅次于CMT-1A的1.5Mb串联复制。

（三）常染色体显性遗传型CMT2

CMT2可以是常染色体显性遗传或常染色体隐性遗传。在一些典型HMSN-II表现型家庭已定位了常染色体显性遗传型CMT2的第一个位点（CMT2A）位于染色体1p35-p36。第二个位点（CMT2B）位于染色体3q13-q22。CMT2B家庭的患者有严重的远端肢体无力，明显感觉障碍及溃疡，最终导致下肢远端截肢。第三个位点（CMT2D）最近在一个大家系定位于染色体7p14。CMT2C位点尚未确定。

（四）DSS

DSS即HMSN-III或CMT-3目前已不再是有用的分型。该病1893年首先由DEJERINE和SOTTAS报道，对该型的描述差异较大，缺乏公认的诊断标准。最初DSS是指婴儿或儿童发病、显著无力为表现、严重的常染色体隐性遗传的脱髓鞘性周围神经病，病理所见为肥大神经及葱球样结构形成。后来还加了其他诊断指标如神经传导速度低于6米/秒及脑脊液蛋白浓度升高者。基因分析显示患者既可有PMP-22基因点突变（造成CMT-1A），又有P0髓鞘基因的点突变（造成CMT-1B）或有CMT-4的不同表现，或有EGR2基因突变。既往诊断为DSS的患者现可分为CMT-1A，CMT-1B，或CMT-4[12，13，14]。有时DSS也用做严重早发型CMT1的同义词。

（五）常染色体隐性遗传型CMT-4

在近亲结婚家庭已发现六种形式的常染色体隐性遗传型CMT1的遗传位点。第一个位点（CMT-4A）位于染色体8q13-q21，临床表现较重，有些患者要靠轮椅行动。具有局部折叠髓鞘的常染色体隐性遗传型CMT1（CMT4B）的位点位于染色体11q23区。第三个位点（CMT4C）位于染色体5q23-q33。保加利亚吉普塞裔常染色体隐性遗传型CMT1伴有耳聋（HMSNL），基因定位于染色体8q24（CMT4D）。CMT4E位点在EGR2基因内，CMT4F定位于19q13。

基因	神经干
遗传	腓骨肌
染色体	运动神经