亨廷顿病

亨廷顿病又称亨廷顿氏舞蹈症（Huntingtor`s Disease），为一罕见的单一基因常染色体显性基因遗传性疾病。亨廷顿氏症是一种家族显性遗传型疾病。患者由于基因突变或者第四对染色体内 DNA(脱氧核糖核酸)基质之 CAG三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。

在20世纪80年代初，人们发现了引起亨廷顿症的基因线索，当时正值新形态的分子遗传学的起步阶段，研究人员不久就遇到了一连串儿的麻烦，使这项研究变得更具有挑战性和令人无法抗拒的魅力，也因此吸引了许多杰出的生物学家。

令科学家们感兴趣的是，引起这种疾病的基因突变与他们不久前在引起其他疾病的基因中所见到的一样。那是一种分子折叠反应，其中一小段基因被反常地延长开来，并不断地发生重复。研究人员说，在把这种突变作为一种准确预见疾病的方法前，还要做大量的工作。发现了致病基因，并不意味着就找到了治愈这种病的方法。但这一发现对破解亨廷顿氏舞蹈症之谜提供了实质性答案。这一研究成果被发表在《细胞》杂志上，其成就是令人信服的，因为它的发现者是亨廷顿症联合研究组。这是一次罕见的持续性科学界合作行动，参与研究的6个实验室分别设在美国、英格兰和威尔士，这些实验室共同分享彼此的研究资料和设想。这种精神病在人的幼年期和少年期就开始有表现，但病状并不明显，到了成年期各种症状就会一齐出现：行为失常、身体各部分不自觉地动作、精神混乱、神经衰弱，甚至死亡。亨廷顿氏舞蹈症患者走路不稳，说话含糊，常被人误认为喝醉了酒。研究人员怀疑—些塞勒姆的巫婆曾患有这种病。这种疾病是由于维持生命体基本活动的脑神经节内神经的大量死亡引起的，这一区域正控制着人的行动和认识。尽管这种病并不多见，还是成为了公众瞩目的焦点，这在一定程度上也是由于对这种基因研究的公开化

病因主要是家族遗传或者基因受到外部刺激而发生突变。只要自双亲任一方遗传缺陷的基因，皆会表现出病征。病征主要表现为：1.情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。2.手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。3.智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。一般来说，导致患者死亡的原因是因为突然跌倒或者感染其他并发症。

该病以运动障碍、痴呆和精神行为异常为主要临床表现。90%的亨廷顿病患者中，舞蹈样动作是最常见的运动障碍。舞蹈动作常自肢体远端开始，病情进展时逐渐发展为全身性并影响随意运动。其病理改变包括神经元缺失和神经胶质增生，主要见于大脑皮质和纹状体。

本病的临床诊断有赖于病人同时有舞蹈病，认知功能减退，精神行为异常和亨廷顿基因有不稳定的CAG重复。当重复次数超过42时，该病可确诊。

HD是典型的常染色体显性遗传病，外显率较高。由于HD基因的突变率低，因此HD病人往往具有相同的突变起源，发病呈家族聚集性。现代分子遗传学的研究表明，HD基因位于4号染色体（短臂1区6带）上，表达产物为亨廷顿蛋白。该蛋白分子量为348KDa，在人体组织中几乎所有的细胞浆内均有分布。实验表明，敲除Huntingtin基因的生物会出现神经退化性反应。因此亨廷顿蛋白对维持细胞的生存是必须的，但是它的具体生理功能尚不清楚。

美国和挪威科学家合作研究发现，细胞在进行DNA（脱氧核糖核酸）修复过程中出错，可能是触发亨廷顿舞蹈病的主要原因。研究人员希望这一发现能帮助找到亨廷顿舞蹈病的疗法。

亨廷顿舞蹈病是一种遗传性脑病，症状表现为舞蹈性运动以及认知和行为障碍，目前尚无有效疗法。研究小组在最新一期英国《自然》杂志上报告说，他们通过基因工程方法将人类的“亨廷顿”变异基因导入实验鼠体内。研究发现，实验鼠大脑细胞在修复受损DNA过程中，会慢慢变得“力不从心”，于是大脑的受损逐渐累积，最终表现出亨廷顿舞蹈病的各种症状。

研究人员解释说，氧化过程损害DNA，而细胞通过DNA修复酶尽力清除DNA所受损伤。通常情况下，体内这种DNA受损与修复过程十分常见。而在亨廷顿舞蹈病致病基因影响下，DNA修复酶起初还能尽力检查DNA损伤并努力修复，但时间一长，DNA损伤数量越来越多，超出了细胞修复系统的能力范围，直至引发疾病。研究负责人、美国梅奥诊所药理学教授辛西娅·麦克默里解释说，DNA及其正常的修复功能受到破坏实际上触发了亨廷顿舞蹈病，也可以解释这一疾病的症状为何会随着时间的推移加重。另外，这一研究也提醒医学研究人员应更加重视研究氧化过程对人体的影响。

亨廷顿舞蹈病的发病人群大多为中年人。据统计，仅美国就有约3万人受亨廷顿舞蹈病困扰，患者最终变得不能说话、走路、吞咽，直至死亡。该病在中国的发病率很低，仅为（5-10）|100000。该病好发年龄为40至50岁，多数在患病后15至20年死亡。

目前药物可以控制、减缓情绪波动和动作问题，但无法彻底根治该疾病。在这里就对亨廷顿舞蹈症潜在的治疗方法进行简要介绍。

① 胆汁酸
明尼苏达大学基恩等人选择了一组携带亨廷顿舞蹈病致病基因，且呈现发病症状的病鼠和一组健康鼠进行对比测试，结果显示，接受胆汁酸注射治疗的病鼠比未接受注射病鼠的能力强一半，且与健康鼠几乎没有区别。大脑检查还发现，注射了胆汁酸的病鼠脑神经细胞死亡数比未接受注射的病鼠明显要少。亨廷顿舞蹈病目前尚无有效的治疗方法，但目前已可以在胎儿出生前，检测其体内是否携带导致该病的变异基因。如果今后研究能证明胆汁酸疗法对人体也适用，且可以在患者年幼时对其脑神经细胞死亡起预防作用，那么将有可能实现对亨廷顿舞蹈病患者的终身防治。

② 刚果红
刚果红是医学实验中的一种常见的细胞标记染料。哈佛医学院科学家进行的脑细胞组织培养实验表明，刚果红染料不仅能附着在异常蛋白质块上，还能减缓蛋白质的积聚过程，用刚果红处理过的脑细胞不易死亡。带有亨廷顿氏舞蹈病基因的实验鼠，接受刚果红染料注射后，也较少产生神经功能障碍。 这一发现为治疗亨廷顿氏舞蹈病提供了新思路，但还需进一步研究改进才能将这种方法用于临床。刚果红还被用于标记阿尔茨海默氏症、克雅氏症等脑病样本中的异常蛋白，因此它也可能有助于防治这些疾病。

③ 关键蛋白
亨廷顿舞蹈病是由一个变异型亨廷顿基因（huntington gene）引起的，该基因可具有许多个氨基酸（称作谷氨酰胺）拷贝的蛋白质。正常的亨廷顿蛋白含有10-25段谷氨酰胺序列。但如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，并在神经元内形成大的丛群。这将杀灭大脑纹状体部位的这些细胞，从而导致特有的协调力丧失和痴呆症。

亨廷顿蛋白质群通过“绑架”细胞的其他蛋白质而引致细胞混乱。巴尔的摩Johns Hopkins大学的两个研究小组发现了被称作CBP的蛋白质易受攻击的原因，该蛋白对传送有助于神经细胞生存的信号来说是必不可少的。因此，该研究小组创建了一种可剪断的聚谷氨酰胺片段形式的CBP。当研究小组创建了一种可剪断的聚谷氨酰胺片段形式的CBP。当研究人员将其添加到培养的脑细胞（含有缺陷的亨廷顿蛋白）中时，改变的CBP可逃脱病态蛋白群的控制，且细胞得以幸存，这样基本上就能完全阻止亨廷顿蛋白的毒性。实验表明，CBP如同亨廷顿蛋白一样，也包含一段较短的聚谷氨酰胺序列。这些序列相互吸引，使亨廷顿蛋白抓住CBP。

该研究小组需要证实这种方法能在活的大脑中起作用，而不仅仅是在细胞培养中起作用。与聚谷氨酰序列结合并阻止亨廷顿蛋白抓住CBP分子可防止疾病症状的发生。同时，受CBP控制的基因在病态细胞中已被关闭。亨廷顿舞蹈病最早的体征之一是正常的基因调节活性丧失。使感染的细胞产生额外的CBP时，尽管有集群形成，但这些细胞仍能幸存下来。提高CBP水平有可能是战胜该疾病的另一条途径。因此，亨廷顿蛋白群“绑架”其他蛋白有可能也对其他大脑退化性疾病（如帕金森病）起作用。