亨廷顿病

亨廷顿病又称亨廷顿氏舞蹈症（Huntington's Disease），是一种罕见的单基因常染色体显性遗传性疾病。患者由于基因突变或第四对染色体内DNA（脱氧核糖核酸）基质的CAG三核苷酸重复序列过度扩增，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。 ADFASDFAF23RQ23R

在20世纪80年代初，人们发现了引起亨廷顿症的基因线索，正值分子遗传学的起步阶段。研究人员遇到了一连串的挑战，吸引了众多杰出的生物学家。令科学家们感兴趣的是，引起这种疾病的基因突变与在其他疾病中所见的相似：一种分子折叠反应，其中一小段基因被反常地延长并不断重复。研究人员指出，在将这种突变作为准确预见疾病的方法前，还需大量工作。发现致病基因并不意味着找到治愈方法，但这一发现为破解亨廷顿氏舞蹈症之谜提供了实质性答案。该研究成果发表在《细胞》杂志上，由亨廷顿症联合研究组完成——这是一次罕见的持续性科学界合作，参与研究的6个实验室分别设在美国、英格兰和威尔士，共同分享研究资料和设想。这种精神病在幼年期和少年期即有表现，但症状不明显；至成年期各种症状一齐出现：行为失常、身体各部分不自觉地动作、精神混乱、神经衰弱，甚至死亡。患者走路不稳，说话含糊，常被误认为喝醉了酒。研究人员怀疑一些塞勒姆的巫婆曾患有此病。该病由于维持生命体基本活动的脑神经节内神经大量死亡引起，该区域正控制人的行动和认识。尽管此病不多见，但因基因研究的公开化而成为公众瞩目的焦点。 ADFASDFAF23RQ23R

病因主要是家族遗传或基因受外部刺激而发生突变。只要自双亲任一方遗传缺陷的基因，皆会表现出病征。病征主要表现为： ADSFAEQWER353423413434

• 情绪异常，变得冷漠、易怒或忧郁。
• 手指、腿部、脸部或身体出现不自主动作。
• 智力衰减，判断力、记忆力、认知能力减退。

患者死亡原因常为突然跌倒或感染其他并发症。该病以运动障碍、痴呆和精神行为异常为主要临床表现。90%的患者中，舞蹈样动作是最常见的运动障碍，常自肢体远端开始，病情进展时逐渐发展为全身性并影响随意运动。病理改变包括神经元缺失和神经胶质增生，主要见于大脑皮质和纹状体。

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本病的临床诊断有赖于病人同时有舞蹈病、认知功能减退、精神行为异常以及亨廷顿基因存在不稳定的CAG重复。当重复次数超过42次时，该病可确诊。 ADFASDFAF23RQ23R

HD是典型的常染色体显性遗传病，外显率较高。由于HD基因的突变率低，因此HD病人往往具有相同的突变起源，发病呈家族聚集性。现代分子遗传学研究表明，HD基因位于4号染色体短臂1区6带上，表达产物为亨廷顿蛋白（huntingtin）。该蛋白分子量为348KDa，在人体组织中几乎所有的细胞浆内均有分布。实验表明，敲除Huntingtin基因的生物会出现神经退行性反应，因此亨廷顿蛋白对维持细胞生存是必需的，但其具体生理功能尚不清楚。 ADFASDFAF23RQ23R

美国和挪威科学家合作研究发现，细胞在进行DNA修复过程中出错，可能是触发亨廷顿舞蹈病的主要原因。研究小组通过基因工程方法将人类的“亨廷顿”变异基因导入实验鼠体内。研究发现，实验鼠大脑细胞在修复受损DNA过程中，会慢慢变得力不从心，大脑的受损逐渐累积，最终表现出亨廷顿舞蹈病的各种症状。研究人员解释，氧化过程损害DNA，而细胞通过DNA修复酶清除损伤；在致病基因影响下，DNA修复酶起初还能尽力修复，但时间一长，损伤数量超出修复能力，直至引发疾病。研究负责人、美国梅奥诊所药理学教授辛西娅·麦克默里解释说，DNA及其正常修复功能受到破坏触发疾病，并可解释症状为何随时间加重。这一研究也提醒医学研究人员应更加重视氧化过程对人体的影响。 ADFASDFAF23RQ23R

亨廷顿舞蹈病的发病人群大多为中年人。据统计，仅美国就有约3万人受其困扰，患者最终变得不能说话、走路、吞咽，直至死亡。该病在中国的发病率很低，仅为（5-10）/100,000。好发年龄为40至50岁，多数在患病后15至20年死亡。

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目前药物可以控制、减缓情绪波动和动作问题，但无法彻底根治该疾病。以下为潜在治疗方法简介：

• 胆汁酸：明尼苏达大学基恩等人选择携带致病基因且呈现发病症状的病鼠和健康鼠进行对比测试，结果显示，接受胆汁酸注射治疗的病鼠能力比未接受者强一半，且与健康鼠几乎没有区别。大脑检查还发现，注射胆汁酸的病鼠脑神经细胞死亡数明显减少。若今后研究证明胆汁酸疗法对人体适用，并可在患者年幼时预防神经细胞死亡，则可能实现终身防治。
• 刚果红：哈佛医学院科学家进行的脑细胞组织培养实验表明，刚果红染料不仅能附着在异常蛋白质块上，还能减缓蛋白质的积聚过程，用刚果红处理过的脑细胞不易死亡。带有亨廷顿氏舞蹈病基因的实验鼠，接受刚果红注射后较少产生神经功能障碍。刚果红已被用于标记阿尔茨海默氏症、克雅氏症等脑病样本中的异常蛋白，因此也可能有助于防治这些疾病。
• 关键蛋白：亨廷顿舞蹈病由变异型亨廷顿基因引起，该基因可编码具有许多个谷氨酰胺拷贝的蛋白质。正常亨廷顿蛋白含有10-25段谷氨酰胺序列，但36段以上时蛋白质形状改变，在神经元内形成大的丛群，杀灭纹状体细胞，导致协调力丧失和痴呆。亨廷顿蛋白质群通过“绑架”细胞的其他蛋白质（如CBP）引致混乱。巴尔的摩Johns Hopkins大学两个研究小组发现，CBP对传送有助于神经细胞生存的信号必不可少。他们创建了一种可剪断的聚谷氨酰胺片段形式的CBP。当将其添加到培养的脑细胞（含有缺陷的亨廷顿蛋白）中时，改变的CBP可逃脱病态蛋白群的控制，细胞得以幸存，基本上完全阻止了亨廷顿蛋白的毒性。实验表明，CBP也包含一段较短的聚谷氨酰胺序列，这些序列相互吸引使亨廷顿蛋白抓住CBP。该研究小组需证实该方法能在活的大脑中起作用。与聚谷氨酰序列结合并阻止亨廷顿蛋白抓住CBP分子可防止疾病症状发生。同时，受CBP控制的基因在病态细胞中已被关闭，亨廷顿舞蹈病最早的体征之一是正常的基因调节活性丧失。使感染的细胞产生额外CBP时，尽管有集群形成，但这些细胞仍能幸存。提高CBP水平可能是战胜该疾病的另一途径。亨廷顿蛋白群“绑架”其他蛋白可能也对其他大脑退化性疾病（如帕金森病）起作用。

以下为病因、临床特征及病理对比一览：

• 《细胞》杂志，亨廷顿症联合研究组，1993。
• 辛西娅·麦克默里等，梅奥诊所，DNA修复与亨廷顿舞蹈病研究，《自然》杂志。
• 基恩等，明尼苏达大学，胆汁酸治疗亨廷顿病鼠研究。
• Harvard Medical School, Congo Red treatment for Huntington's disease.
• MacDonald ME, et al. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell. 1993;72(6):971-983.
• Mochel F, et al. DNA repair and neurodegeneration: lessons from Huntington's disease. Nat Rev Neurol. 2017;13(11):675-688.