孟德尔遗传病

1. 常染色体显性遗传（AD）

• 特点：杂合突变（一个等位基因突变）即可致病。父母一方患病，子代有50%遗传概率。
• 常见疾病：
  • 亨廷顿舞蹈症（HTT基因CAG重复扩增）
  • 马凡综合征（FBN1突变致结缔组织异常）
  • 家族性高胆固醇血症（LDLR突变）

2. 常染色体隐性遗传（AR）

• 特点：纯合或复合杂合突变（两个等位基因均突变）才致病。父母为携带者（表型正常），子代25%患病。
• 常见疾病：
  • 囊性纤维化（CFTR突变致黏液分泌异常）
  • 苯丙酮尿症（PAH突变致苯丙氨酸代谢障碍）
  • 镰刀型细胞贫血（HBB突变致血红蛋白异常）

3. 性连锁遗传

• X连锁隐性（XR）：男性半合子（仅一个X染色体）突变即致病，女性携带者通常无症状。疾病举例：杜氏肌营养不良（DMD缺失）、血友病A（F8突变）。
• X连锁显性（XD）：女性杂合子可表现症状，男性致死率高（如Rett综合征，MECP2突变）。
• Y连锁：极少见，仅男性传递（如无精症相关基因AZF缺失）。

1. 临床诊断线索

• 家族史：多代垂直传递（显性）或同胞发病（隐性）。
• 表型特异性：如成骨不全的“蓝巩膜”、神经纤维瘤病的咖啡牛奶斑。

2. 基因检测技术

3. 生物信息学与致病性评估

• ACMG标准：将变异分为致病（P）、可能致病（LP）、意义不明（VUS）等。
• 功能验证：如迷你基因剪接实验、蛋白质功能分析（酶活性检测）。

1. 现有治疗手段

• 对症治疗：
  • 酶替代疗法：如戈谢病（葡萄糖脑苷脂酶替代）、庞贝病（α-葡萄糖苷酶）。
  • 代谢调控：苯丙酮尿症的低苯丙氨酸饮食。
• 基因治疗：
  • AAV载体递送：脊髓性肌萎缩症（SMA）的SMN1基因替代（Zolgensma®）。
  • CRISPR/Cas9：临床试验中用于修复CEP290突变（莱伯先天性黑蒙）。

2. 新兴方向

• mRNA疗法：直接补充功能mRNA（如甲基丙二酸血症）。
• 小分子药物：促进错误折叠蛋白的正确折叠（如囊性纤维化的CFTR调节剂）。

1. 再发风险评估

• 显性遗传：患者子代50%风险（新发突变需排除生殖腺嵌合）。
• 隐性遗传：夫妻均为携带者，子代25%患病；若一方为患者，子代100%为携带者（不患病）。

2. 生育选择

• 胚胎植入前遗传学检测（PGT-M）：筛选无突变胚胎（适用于已知突变的家系）。
• 产前诊断：绒毛取样（孕10-13周）或羊水穿刺（孕16-20周）进行基因检测。
• 供卵/供精：针对严重遗传病且无法获得健康胚胎的夫妇。

• 不完全外显与表现度差异：同一突变在不同个体中严重程度不一（如神经纤维瘤病）。
• 多基因修饰效应：部分孟德尔病表型受其他基因或环境因素影响（如血色病的HFE突变与铁代谢）。
• 基因治疗安全性：AAV载体免疫原性、CRISPR脱靶效应仍需优化。
• 伦理与社会问题：基因编辑的生殖系应用、遗传歧视等。

孟德尔遗传病是单基因缺陷导致的典型遗传病，其诊断依赖于表型-基因关联分析和高通量测序技术，治疗从对症支持逐步迈向基因编辑等根治性手段。通过多学科协作（遗传学、生殖医学、儿科）和精准医学策略，可显著改善患者预后，降低家庭再发风险。未来随着基因治疗技术的突破，更多孟德尔病有望实现“一次治疗，终生治愈”。

• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM). https://omim.org/
• Claussnitzer M, et al. A brief history of Mendelian disease genetics. Nat Rev Genet. 2020;21(5):267-281.
• Bamshad MJ, et al. Exome sequencing as a tool for Mendelian disease gene discovery. Nat Rev Genet. 2011;12(11):745-755.
• Richards S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology. Genet Med. 2015;17(5):405-424.
• Dunbar CE, et al. Gene therapy comes of age. Science. 2018;359(6372):eaan4672.
• 孟德尔遗传病. 百度百科. https://baike.baidu.com/item/孟德尔遗传病
• 国际遗传病分类数据库. 中国遗传学学会. 2020.
• Katsanis N, et al. Molecular testing in the diagnosis of Mendelian disorders. Curr Protoc Hum Genet. 2016;89:9.1.1-9.1.21.