亚急性联合变性

亚急性联合变性(subacute  combined  degeneration)又名维生素B12神经病，是由于维生素B12缺乏所致。多见于40岁以上的成人男女皆可患病。主要在脊髓后索、侧索及周围神经发生缓慢进展的退行性变。临床上呈现进行性感觉性共济失调、痉挛性瘫痪、深感觉障碍及周围神经损害的体征，并常伴以恶性贫血和无胃酸。目前尚未查到权威、全面的发病率统计学资料。男女均可累及。有文献报道20～70岁均可患病。SCD在国外通常与恶性贫血伴发，我国多为散发病例。

近年研究提示脊髓亚急性联合变性有自身的免疫学发病基础。自身遗传素质可能起重要的作用。自身免疫功能紊乱，可产生胃壁细胞抗体或内因子抗体，胃黏膜淋巴细胞浸润，影响胃的泌酸功能和内因子的分泌。在自身免疫萎缩性胃炎患者中，抗IF免疫球蛋白可能与维生素B12的选择性吸收障碍关系密切，消化道疾病、胃肠道切除术后均可直接影响维生素B12的吸收而导致维生素B12缺乏。有资料表明部分胃切除患者15%有显著的血清维生素B12含量下降，先天性内因子缺乏或转运钴胺素代谢紊乱，均可影响维生素B12的代谢过程。亦有报道母乳喂养的婴儿，由于母亲摄入维生素B12过少而致婴儿发病。

发病机制

维生素B12因分子中含钴，因而又称钴胺素。食物中的B12需结合在蛋白质上，在胃中经酸水解或在肠内经胰蛋白酶，使其与蛋白质分开，然后和胃黏膜细胞分泌的一种特异糖蛋白所谓“内因子”(intrinsic  factor ，IF)结合，在回肠远端吸收，通过回肠黏膜时，维生素B12与IF解离，同血浆中的转钴胺素Ⅱ结合，形成B12-T(Ⅱ)复合物。该复合物经血液运输，可与细胞表面受体结合进入细胞转化变为羟钴胺素、甲基钴胺素或5’- 脱氧腺苷钴胺素前者可以转化为后二者，多储存在肝中。甲基钴胺素参与同型半胱氨酸的甲基化反应，生成蛋氨酸和四氢叶酸。5’-脱氧腺苷钴胺素催化甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA。维生素B12缺乏可导致甲基四氢叶酸、半胱氨酸和甲基丙二酸尿症。脂肪酸的合成也受影响，支链脂肪酸合成增加，神经髓鞘的正常合成转化受到干扰，正常细胞膜的结构可能被破坏神经髓鞘出现变性退化，此为神经系统损伤的主要机制。也有学者认为神经系统损伤主要是由于维生素B12的依赖酶(蛋氨酸合成酶，methionine  synthetase)失活，使蛋氨酸生物合成减少所致。

病变主要在脊髓后索及侧索中的锥体束。以中胸段脊髓受损最早也最严重，越向颈段病损越轻，上颈段脊髓只有后索受到损害，特别是在薄束下腰段脊髓只累及锥体束。多先在后索的中心白质中有一卵圆形苍白区，并向周围扩展以后累及侧索，严重者除皮质不受损外，白质包括后索锥体束及脊髓小脑束等均被累及。损害区域髓鞘肿胀，断裂而脱失，然后轴突随之变性。以往曾认为B12缺乏只引起脱髓鞘并且动物实验也有同样的发现，现已证明B12缺乏可造成轴突变性早期治疗可获得完全恢复者，说明病变可停止在一定阶段，此时轴突可能仅小部分受损至于髓鞘已经脱失是否又能再生，尚无定论在病变过程中，可有星形胶质细胞反应急性期星形细胞体轻度肿胀，突起变厚，数目增多；慢性发展者，先在受损早的区域胶质纤维增生而近期病变区域胶质增生则不明显。少数患者脑部白质中血管周围有小的界限不清晰的脱髓鞘灶，可见于冠状放射但不损害内囊大脑脚及脑桥上下行走的传导束。病变特点和脊髓所见相似。此外可见毛细血管及小动脉出血及纤维化。

维生素B12缺乏是否引起周围神经变性有过争论。早期的研究提示有节段性脱髓鞘，较近期的报道则认为主要是轴突变性。肌肉活检可发现轴突终末前部及终板有异常。

有恶性贫血时，骨髓中巨幼红细胞增生占优势。周围血中呈高色素巨红细胞贫血，出现带核红细胞。

临床表现

男女均可累及一般中年后起病(40～60岁)。病情逐渐加重主要是脊髓后索、皮质脊髓束和周围神经损害的表现也可有视神经损害。可有精神症状和脑部症状但较少。

最常首先出现的症状为全身乏力和对称性肢体远端的麻刺、烧灼、发冷等感觉异常，尤以下肢为甚。感觉异常可向上伸展到躯干，在胸腹部产生束带状感觉。脊髓侧索变性时出现两下肢无力或瘫痪，肌张力增高，腱反射亢进和锥体束征阳性。后索变性时，下肢震动觉和位置觉等深感觉减退。因深感觉障碍产生不同程度的下肢共济失调，肢体动作笨拙，步态不稳容易跌倒，闭目或在黑暗行走时更为明显，肌张力和腱反射减退或消失。晚期有括约肌症状。周围神经变性时，产生手套或袜子样分布的浅感觉减退或消失，腓肠肌压痛和肢端无力等。临床体征的轻重程度根据病变对周围神经、后索及锥体束影响的相对严重度而定。

脑神经中除了视神经病变所表现的暗点、视力减退或失明外，一般不受影响。约5%患者有视神经损害。
少数患者出现猜疑、妄想躁狂，后期有嗜睡谵妄、痴呆、Korsakoff综合征，或严重情绪低落，甚至出现忧郁等精神症状。

部分患者有胃酸缺乏。一部分患者有轻度或严重的贫血，偶尔周围血象正常，但骨髓中有恶性贫血的表现。可有轻微的舌炎心慌头昏、双下肢乏力和轻度水肿。有胃肠道疾病伴发时，有食欲减退、便秘或腹泻等。

早期进行治疗者，神经症状大多恢复。肢体瘫痪已逾两年以上者疗效较差。

并发症

随维生素B12缺乏程度不同，以及患者自身的免疫学发病基础不同病情轻重亦不同，故症状体征多种多样，如可有恶性贫血的各种表现亦可看作是本病的并发症。

根据中年发病，亚急性或慢性病程，有典型脊髓后索损害的症状和体征伴有精神症状，智能减退，周围神经及视神经损害，血清维生素B12水平低，胃吸收不良及贫血的改变，结合Schilling试验及其他辅助检查，一般不难作出诊断。但疾病早期尤其是神经症状早于贫血出现时，诊断有一定困难。

鉴别诊断

需注意与以下疾病鉴别：

1、脊髓压迫症——早期可单纯出现神经根刺激症状，并持续较长时间，感觉障碍呈上行性发展。
一般从一侧开始脊髓后索、侧索均可受累。表现为Brown-Sequard综合症，后期呈横贯性损害有括约肌功能障碍，无脑及视神经损害脑脊液蛋白升高，脊髓MRI造影有助确诊。
常见病因有髓内、外肿瘤、颈椎骨关节病颈椎管狭窄等。

2、多发性硬化——起病急，有明显的缓解与复发交替出现的病史。首发症状多为视力减退或复视。眼球震颤，小脑征，锥体束征，后索功能障碍，无对称性周围神经损害的表现，脑脊液检查，诱发电位，头颅CT和MRI均有助于诊断。

3、周围神经病——中毒、炎症、营养缺乏、血管疾病等引起的周围神经病可有四肢远端感觉障碍，类似脊髓亚急性联合变性中的周围神经损害。但一般无后索或侧索的改变无维生素B12缺乏，结合病史，不难鉴别。

4、脊髓痨——脊髓后根及后索受累，出现变性萎缩。阿-罗瞳孔是较具典型的体征。结合患者有冶游史，梅毒血清学阳性可以鉴别。

实验室检查

1、血象和骨髓象——贫血大多较严重，属大细胞正色素性贫血。MCV增高，MCHC正常，中性粒细胞分叶核过多，骨髓红细胞增生显著，有巨幼红细胞，粒∶红比例降至1∶1。血象和骨髓象均提示巨幼细胞性贫血。

2、胃液分析——进行快速组胺试验，做胃液分析可发现抗组胺胃酸缺乏。抗体测定部分患者血中可检测到抗胃壁细胞抗体或IF抗体。

3、Schiling试验——口服放射性核素57Co标记的维生素B12，测定其在尿便中的含量，对确定维生素B12缺乏的原因很有意义，是较为敏感的检测方法。正常人吸收量为62%～82%，尿排量为7%～10%。

4、血清维生素B12测定——正常含量为140～900ng/L当低于100ng/L时，有诊断意义。

5、尿甲基丙二酸测定——由于维生素B12缺乏，甲基丙二酰CoA不能转化为琥珀酰CoA，患者尿中甲基丙二酸含量增高，故测定尿中甲基丙二酸，可进一步支持该病诊断。目前尚缺乏简便准确的测定方法。

6、脑脊液检查无异常。

其它辅助检查

1、脊髓CT、MRI检查，损害区域可显示髓鞘肿胀，断裂而脱失征候。

2、肌肉活检可发现轴突终末前部及终板有异常。

严重者不经治疗神经系统症状会持续加重，甚至死亡。充分治疗后，贫血症状一般在数天或数周内明显改善，神经系统功能的改善较为缓慢。一般2个月可见有提高。治疗时采用维生素B1，2500～1000?g每天或隔天肌内注射1次，连续2周，以后改为100～200?g每天肌内注射1次或每周2～3次，3个月后小剂量维持，部分患者须终身用药。不能耐受肌注者，可口服用药此外，需加强营养补充维生素B1、维生素C及其他神经营养药。

除药物治疗外，对受累肢体应加强功能锻炼，进行理疗和康复治疗，对易患者应及时消除易患因素或进行预防性治疗。

维生素	钴	脂肪酸
毛细血管	抗体	轴突