摘要: DNA修复缺陷是指细胞中一个或多个DNA损伤修复通路功能部分或完全丧失的状态。由于内源性和外源性因素持续威胁DNA完整性，高效的修复系统对维持基因组稳定性至关重要。因此，DNA修复缺陷是导致突变积累、基因组不稳定性、癌症易感性以及多种早衰综合征和神经退行性疾病的根本原因。核心修复通路包括错配修复（MMR）、同源重组修复（HRR）、核苷酸切除修复（NER）、碱基切除修复（BER）和非同源末端连接（NHEJ）。MMR缺陷导致微卫星不稳定性（MSI）和林奇综合征；HRR缺陷（如BRCA1/2突变）引起[阅读全文:]
摘要: 获得性耐药是指肿瘤在初始对治疗（化疗、靶向治疗、免疫治疗）有效后，通过克隆进化和适应性改变，发展出在药物持续存在下继续生长的能力，是癌症治疗失败和疾病进展的主要原因。其核心机制包括靶点依赖性机制（靶基因二次突变、扩增）、旁路激活（替代信号通路激活、下游效应器改变）、表型转换与细胞可塑性（组织学转型、上皮-间质转化、去分化与干细胞特性获得）、药代动力学机制（药物外排泵过表达、代谢改变）以及肿瘤微环境介导的机制（适应性免疫逃逸、保护性生态位形成）。耐药基于肿瘤的异质性和克隆进化，可源于预先存在的耐药[阅读全文:]
摘要: DNA损伤修复基因（DDR基因）编码识别、信号传导和修复DNA损伤的蛋白质，构成维持基因组完整性的核心防御网络。主要修复通路包括直接逆转修复（MGMT）、碱基切除修复（OGG1、MUTYH等）、核苷酸切除修复（XPA、XPC等）、错配修复（MLH1、MSH2等）、同源重组修复（BRCA1、BRCA2、RAD51等）及非同源末端连接（KU70、KU80等）。DDR基因功能丧失性突变导致基因组不稳定性、癌症易感性，并影响治疗反应。BRCA1/2等基因胚系突变引起遗传性癌症综合征。DDR缺陷癌细胞对P[阅读全文:]
摘要: 肿瘤异质性（Tumor heterogeneity）是指肿瘤细胞在遗传、表观遗传、转录组、蛋白质组及表型上存在的差异，包括瘤内异质性和瘤间异质性。其起源主要涉及克隆进化和癌症干细胞模型，基因组不稳定性、表观遗传可塑性、微环境选择压力及治疗压力是主要驱动因素。肿瘤异质性对精准肿瘤学构成重大挑战，导致活检代表性不足、治疗抵抗和免疫逃逸。研究方法包括单细胞测序、多区域测序、液体活检和谱系追踪。临床应对策略包括联合疗法、适应性治疗、靶向肿瘤干细胞和免疫联合治疗，动态监测对于指导治疗至关重要。[阅读全文:]
摘要: 驱动基因（Driver gene）是指携带体细胞或胚系突变后能赋予细胞选择性生长优势，推动肿瘤发生、发展或转移的基因。其突变在肿瘤克隆进化中受正选择，是癌症的“发动机”。主要分为原癌基因（功能获得性突变）和肿瘤抑制基因（功能丧失性突变），以及DNA损伤修复基因。鉴定依赖统计显著性、突变模式、进化保守性、通路富集和功能实验。临床应用于诊断分型、靶向治疗、耐药机制研究和临床试验设计。挑战包括罕见驱动基因、非编码区突变、驱动基因组合与时空异质性。[阅读全文:]
摘要: 基因组不稳定性（Genomic instability）是指细胞内DNA复制、损伤修复及染色体分离等过程异常，导致突变率升高、染色体结构和数目异常变化的倾向。它是癌症等疾病的核心标志和主要驱动因素，为肿瘤细胞提供遗传变异来源，使其获得生长优势、侵袭能力和治疗抵抗。主要类型包括核苷酸水平不稳定性（点突变、小片段插入/缺失）、染色体水平不稳定性（非整倍体、结构重排）以及微卫星不稳定性。内在诱因涉及关键基因突变（如TP53、BRCA1/2、MMR基因）、端粒损耗和表观遗传失调；外在诱因包括电离辐射、紫[阅读全文:]
摘要: 体细胞突变全景图谱并非单一项目，而是由TCGA、ICGC及PCAWG等大型国际协作项目通过高通量测序技术，对多种癌症类型的大量肿瘤样本进行系统性基因组分析后绘制的综合性知识库。该图谱旨在揭示癌症体细胞突变的类型、频率、分布、突变特征及其临床关联，其产出包括突变频谱与特征图谱、驱动基因与通路图谱、分子分型图谱以及预后与治疗关联图谱。关键发现包括：不同癌种突变负荷差异显著（如黑色素瘤高、儿童肿瘤低）；鉴定出数十种突变特征，关联吸烟、紫外线等病因；识别数百个驱动基因并集中于RTK/RAS、p53等十余[阅读全文:]
摘要: 精准肿瘤学（Precision Oncology）是现代肿瘤学的一种治疗范式，核心是利用患者肿瘤的个体特异性分子信息（如基因组、转录组、蛋白质组等）来指导诊断、预后预测、治疗策略选择和疗效监测。其目标是实现“在正确的时间，对正确的患者，使用正确的药物”，以提高疗效并减少毒副作用。该领域建立在分子诊断技术（如下一代测序、液体活检）和肿瘤生物学深入理解的基础上，主要实践包括基于生物标志物的靶向治疗、免疫治疗生物标志物筛选、篮子试验/伞式试验以及联合疗法。尽管精准肿瘤学在提高疗效、减少无效治疗和发现新[阅读全文:]
摘要: 癌基因成瘾（Oncogene addiction）是一个概念框架，用于解释为何癌细胞——尽管积累了数以百计的突变——其生存和增殖却可能极度依赖于某一个或少数几个特定癌基因或肿瘤抑制基因通路的持续激活。即使抑制该通路对其他正常细胞影响较小，却能选择性地诱导癌细胞的生长停滞或细胞死亡。这一概念是许多靶向治疗成功的理论基础。[阅读全文:]
摘要: 乘客突变（Passenger mutation）是癌基因组中不直接驱动肿瘤发生发展的中性突变，作为基因组不稳定性的副产物大量存在，通常远多于驱动突变。其产生源于DNA修复缺陷、复制压力及环境暴露等因素。鉴定乘客突变的挑战在于从海量突变中识别稀有驱动突变，常用方法包括频率分析、功能预测和进化选择信号检测。尽管不具致癌性，乘客突变提供了肿瘤进化、内异质性、暴露组生物标志物及免疫治疗新抗原的重要信息，是癌症基因组学研究的核心内容。[阅读全文:]