单纯疱疹病毒性脑炎

又称急性坏死性脑炎、急性包涵体脑炎。本病呈散发性，见于世界各地，无季节性倾向，任何年龄均可发病，也无性别差异，病情险恶，病死率高，据报道为30％～70％。本病属于中医温病、温毒、头痛、癫狂等病证范畴，乃湿热邪毒外袭，化火入营，上扰清窍，引动肝风所致。 由于中枢神经系统（central nervous system, CNS）不含淋巴组织、巨噬细胞及潜在的免疫活性细胞，故本身的免疫应答能力低下，而外周抗炎细胞和/或抗体不易通过血－脑屏障发挥作用，因此毒力较低的病原体亦可引起CNS的严重感染。全球大约有100余种病毒可引起CNS感染，单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis, HSE）是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）引起的脑部炎症，是国内外非流行性脑炎中最常见的类型，占已知病毒性脑炎的20%～68%。1941年，首次从HSE患者脑中分离、确定该病原体。HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死，故HSE又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。

HSE呈散发性，见于世界各地，近年来发病日趋增多，最新的统计数字显示，国外发病率为4～8/10万，患病率为10/10万，病死率最高可达70％，我国尚缺乏准确的流行病学资料。本病发病无季节性，全年均有发生，可见于任何年龄，10岁以下和20～30岁有两个发病高峰，无明显性别差异。

HSE的病原体－HSV是嗜神经的DNA病毒，四周包以立体对称的蛋白质衣壳，外围再包以类脂质的囊膜，病毒直径约150～200mn，在电镜下呈长方形。HSV分为两个抗原亚型，即I型和II型，近90%的HSE是由HSV-I型引起，只有6%～15%系由HSV-II型引起。HSV-I经呼吸道或唾液接触传染，初次感染通常发生在儿童或青春期，常无临床症状或仅表现为口炎、咽喉炎或呼吸道疾病，15岁时人群中大约有50%存在HSV-I的抗体，成人的抗体检出率高达90%。病毒感染后沿三叉神经各分支经轴索逆行至三叉神经半月节，并在此潜伏，数年后，当各种原因致使机体免疫功能低下时，在非特异性刺激的诱发下，潜伏的病毒被激活，复制增殖，通常表现为口唇疱疹，约70%的HSE起因于内源性病毒的活化。据推测，HSV可能是通过嗅神经或三叉神经侵入脑组织，损害额叶眶部、颞叶皮质和边缘系统。HSV-II主要引起生殖器疱疹，它所致的HSE主要见于新生儿，分娩时生殖道分泌物与胎儿接触是导致新生儿感染的主要原因。HSV-II原发感染也见于年轻人，可通过性接触传播，引起成年人的无菌性脑膜炎，而非脑炎。 HSV与神经细胞之间的相互作用：病毒附着于周围神经轴膜时，脱失其外壳，外壳成分与核酸被传入神经元细胞核内。HSV是可溶性的DNA病毒颗粒，在细胞内复制、增殖，最终导致神经细胞死亡。Vmw65是HSV-I转移激活蛋白，是病毒外壳的主要成分之一，对病毒进入神经组织过程有促进作用，病毒携带给细胞核Vmw65的量决定感染的后果。若有足够量的Vmw65到达神经细胞体，则病毒增殖环继续，细胞死亡；如Vmw65量不足，病毒复制环不能启动，则感染处于潜伏状态。潜伏感染时，无HSV-I病毒颗粒出现，病毒DNA不会插入宿主细胞DNA进行复制。此时，无神经元显著破坏，故在机体功能完整的个体，HSV极少引起HSE。

HSE主要的病理改变是脑组织水肿、软化和出血性坏死。弥漫性侵害双侧大脑半球，常呈不对称性分布。以颞叶、边缘系统和额叶最为明显，偶亦可波及枕叶、下丘脑、脑桥与延髓。大脑皮质的坏死常不完全，以皮质浅层和第3、5层的血管周围最重，可继发颞叶钩回疝致死。镜下可见神经细胞广泛的变性和坏死，小胶质细胞增生，血管壁变性、坏死，脑膜和血管周围有大量淋巴细胞浸润形成套袖状。在神经细胞和胶质细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A包涵体），电镜下可见包涵体内有HSV的DNA颗粒和抗原。脑实质出血性坏死和细胞核内包涵体是本病的最特征性的病理改变。

急性坏死性脑炎：多为HSV-I感染，主要见于成人。

• 一般情况：四季均可发病，原发感染的潜伏期为2～26天，平均6～8天，前驱症状可有上呼吸道感染、发热、头痛、头晕、咽痛、肌痛、腹痛、腹泻、乏力、嗜睡等。多为急性起病，少数表现为亚急性、慢性或复发病例，约1/4患者有口唇、面颊及其他皮肤黏膜移性区疱疹史，多数起病不久就有发热，体温最高可达40℃～41℃。本病病程长短不一，可持续数日到数月不等。
• 精神症状：早期以精神症状突出，发生率约69％～85％，多为人格改变，反应迟钝，注意力涣散，言语减少、不连贯、答非所问，烦躁不安，接触不良，易激惹，幻听、幻视、欣快和虚构、瞻妄等，这些可能与颞叶和边缘系统受损有关，部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科。
• 神经症状和体征：可表现为智能障碍，时间、空间定向力差，近事遗忘，肢体瘫痪，多种形式的痫性发作（全身强直阵挛发作及部分性发作等）。体征包括偏盲、凝视障碍、瞳孔不等大、外展神经麻痹、肌张力增高、偏瘫、共济失调、反射改变、锥体束征、脑膜刺激征等弥散性或局灶性脑损害表现。严重病例可出现不同程度的意识障碍，甚至昏迷，重症者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。

急性脑脊髓炎：多为HSV-II感染所致，主要见于婴儿。呈急性爆发型感染，分娩过程中经产道感染或胎儿期宫内感染，个别患儿感染来源于保育人员，分娩时产道感染的潜伏期为4～21天。本病可有多个系统受累，常见的部位是皮肤、肝脏、肺脏和脑部。脑炎症状并不一定很突出，可表现为难喂养、激惹、嗜睡、部分性或全面性癫痫发作、囟门隆起、角弓反张、瘫痪、去大脑强直、昏迷，病死率高。

1. 血液检查： 周围血白细胞数增高，可达10×10⁹/L以上，早期出现轻度中性粒细胞增多，血沉快。检测急性期和恢复期双份血清中的特异性抗体可协助诊断，恢复期标本HSV-1抗体（IgG）有4倍或4倍以上升高或降低者有诊断意义，常用的方法有补体结合试验、间接免疫荧光试验、放射免疫法、酶联免疫吸附法等。
2. 脑脊液检查： 腰椎穿刺压力增高，脑脊液细胞数正常或轻、中度升高，一般在（10～100）×10⁶/L，也可多达1000×10⁶/L，以淋巴细胞为主，早期也可以异形核增多为主，部分患者可见到较多的红细胞，（50～500）×10⁶/L，蛋白质含量正常或轻度升高，一般低于1.0g/L，糖和氯化物正常，检出红细胞或脑脊液黄变提示有出血性坏死。 ELISA，双份脑脊液做HSV抗体的动态测定，发现脑脊液抗体有升高趋势，滴度达1：80以上，血与脑脊液抗体比〈40，或脑脊液抗体有4倍以上升高者，或标本中HSV-1的IgM抗体阳性者有诊断意义。检测脑脊液中HSV-DNA：用PCR可早期快速诊断，敏感性和特异性均较高。另外，约5～10％的病例早期腰穿检查可完全正常，应注意结合临床症状、体征及其它排除诊断资料进行综合分析。
3. 脑电图： 脑电图检查可见α波节律消失，弥漫性高幅慢波背景上的局灶性尖波，多见单侧或双侧颞、额叶异常，以颞叶为中心的周期性同步放电（2～3Hz）最具诊断价值。
4. 影像学检查： 头颅CT可正常，也可见一侧或双侧颞叶、海马及边缘系统局灶性低密度区，若其中出现点状高密度提示有出血性坏死，更支持诊断。严重者可有脑室受压、中线移位等占位效应。在早期MRI T2加权像可见到颞叶中、下部，向上延伸岛叶及额叶底面有周边清晰的高密度区。MRI优于CT，尤其可发现早期病灶。
5. 脑组织活检： 发现神经细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A型）或电镜下发现HSV病毒颗粒可以确诊。亦可以用脑组织标本作PCR、原位杂交等检查病毒核酸或进行病毒分离与培养。

由于HSE病情凶险，进展迅速，而同时有效的抗病毒药物已应用于临床，所以早期准确的诊断非常重要。

临床诊断依据

• 口唇或生殖器疱疹史，或本次发病有皮肤、粘膜疱疹；
• 发热、明显的精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统定位体征；
• 脑脊液红、白细胞数增多（WBC≥5×10⁶/L），糖和氯化物正常；
• 脑电图以颞、额区损害为主的脑弥漫性异常；
• 头颅CT或MRI发现颞叶局灶性出血性脑软化灶；
• 特异性抗病毒药物治疗有效可间接支持诊断。

确诊检查

• 脑脊液中发现HSV抗原或抗体；
• 脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸；
• 脑脊液的PCR检测发现该病毒DNA；
• 脑组织或脑脊液标本HSV分离、培养和鉴定；
• PCR检查脑脊液中其他病毒，以除外其他病毒所致的脑炎。

鉴别诊断

• 其他病毒性脑炎：如带状疱疹病毒脑炎、肠道病毒脑炎、巨细胞病毒性脑炎等，可通过病史、血清学及PCR鉴别。
• 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）：多在感染或疫苗接种后急性发病，症状多样，但HSE精神症状更突出。
• 化脓性脑膜炎：全身感染症状重，脑脊液细菌涂片或培养阳性。
• 脑肿瘤：病程相对长，影像学有占位效应和强化。
• 急性脱髓鞘脑病：病灶多在白质，癫痫发作少，免疫抑制剂治疗有效。

若不治疗，大约70%～80％的患者是致命的，并且急性发病存活者常遗留严重的后遗症。早期诊断和治疗是降低本病病死率的关键，主要包括特异性的抗病毒治疗，辅以免疫抑制剂治疗和对症支持治疗。

抗病毒化学药物治疗

• 阿昔洛韦（Acyclovir）：第二代抗病毒药物，通过抑制DNA多聚酶抑制病毒DNA复制。常用剂量：婴儿（大于6月龄）为500mg/m²静脉滴注，每8小时一次，疗程10天；成人30mg/kg/日，分3次静脉滴注，连用14～21天。国际推荐治疗时间为21天。使用中需监测肝功能和全血细胞分析，注意短暂性肾功能不全，建议缓慢滴注并补液。
• 更昔洛韦（Ganciclovir）：抗HSV疗效是阿昔洛韦的25～100倍，用量5～10mg/kg/日静脉滴注，疗程10～14天。

免疫抑制剂治疗

• 干扰素及其诱生剂：干扰素60×10⁶IU/日肌肉注射30天；聚肌胞可诱导产生内源性干扰素。
• 转移因子：皮下注射，1～2次/周，每次1支。
• 肾上腺皮质激素：对病情危重、CT有出血性坏死灶及脑脊液红细胞和白细胞明显增多者可酌情使用。

全身支持治疗

对重症及昏迷患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时给予静脉高营养、加强生活护理，预防褥疮及呼吸道感染等并发症。

对症治疗

包括对高热的患者进行物理降温，抗惊厥、镇静、脱水降颅压等。

本病病程持续数周至数月，病死率19%～70％，少数病例（约5％～10％）经治疗1～3个月又复发。存活者中约有2／3残留癫痫、精神异常或认知功能障碍等后遗症，极少数甚至成为植物状态。早期诊断和规范的抗病毒治疗可显著降低病死率和致残率，甚至完全恢复至病前状态。

中医病因病机 中医学认为本病的发病原因是由于人体正气内虚，时令温热疫邪和湿热疫邪乘虚侵袭。若感受温热毒邪，多起病急骤，变化迅速，即表现为一派里热炽盛之象，热极化火生风，可转化为内风动越之象；火热煎液成痰，可成风痰或痰热之证；若暑热燔灼不解，风、痰、火交织过盛则可因人体精气耗夺，而出现内闭外脱的危重证候，甚至引起死亡。若感受湿热毒邪，起病较缓，热势不高，缠绵难解，易化湿生痰。温热湿邪内阻，脾胃运化失调，胃气上逆则胸脘满闷、恶心呕吐，蒙蔽心包则表情淡漠、嗜睡乃至昏迷。故本病的病机转化过程主要为热、风、痰的相互转化，而热是生风生痰的原始病因。疾病的后期邪恋正虚，耗津伤阴，病及肝肾。本病的病位在脑、髓、心、肝、心包，并可涉及脾肾，病性多为实证、热证，亦可见虚实夹杂证。

注意安静；加强营养，给予高蛋白质、维生素饮食；昏迷病人要鼻饲流质饮食，预防褥疮；保持呼吸道通畅；注意水、电解质和酸碱平衡，低流量吸氧。积极进行康复治疗，预防后遗症发生。

1. 湿热熏蒸

• 治法：清热化湿，解毒和中。
• 方剂：王氏连朴饮（《温病条辨》）加减。
• 组成：黄连6g，厚朴10g，石菖蒲10g，法半夏10g，蒲公英20g，金银花20g，大青叶30g，竹茹10g，茵陈15g。
• 备选方：普济解毒丹（《医方集解》）加减。
• 加减：若嗜睡者，加远志、郁金；唇周疱疹痒痛难忍者，加玉枢丹磨水外涂。
• 临证事宜：本方常用于治疗湿热俱重的证候。

2. 湿热蒙窍

• 治法：清热化湿，豁痰开窍。
• 方剂：菖蒲郁金汤（《温病全书》）加减。
• 组成：石菖蒲10g，郁金10g，栀子10g，连翘10g，竹叶10g，大青叶30g，蒲公英30g，远志10g，竹茹10g，玉枢丹3g。
• 备选方：菖蒲饮加减。
• 加减：若壮热口渴者，加知母、石膏；抽搐频繁者，加钩藤、全蝎；谵妄者，加礞石、石决明。
• 临证事宜：本方芳香辛燥之药较多，有耗阴劫液之弊。

3. 热盛风动

• 治法：清营凉血，熄风止痉。
• 方剂：羚角钩藤汤（《通俗伤寒论》）加减。
• 组成：羚羊角5g，钩藤15g，丹皮10g，僵蚕10g，生地黄30g，板蓝根30g，大青叶30g，紫雪散3g，全蝎5g，白芍15g，龙胆草12g。
• 备选方：钩藤饮（《医宗金鉴》）加减。
• 加减：若痰声漉漉者，加玉枢丹或猴枣散。
• 临证事宜：若热邪内闭神昏，需配合安宫牛黄丸、紫雪丹等。

4. 阴虚风动

• 治法：育阴熄风，通络止痉。
• 方剂：三甲复脉汤（《温病条辨》）加减。
• 组成：龟甲15g，鳖甲10g，生牡蛎30g，白芍15g，麦冬10g，地龙10g，钩藤15g，忍冬藤15g，全蝎5g。
• 备选方：大定风珠（《温病条辨》）加减。
• 加减：阴虚生热动风者，加羚羊角4g（代以水牛角40g）。
• 临证事宜：本方适用于真阴大亏，虚风内动，邪气不盛者。

5. 痰瘀阻络

• 治法：化痰活血，启窍通络。
• 方剂：涤痰汤（《济生方》）加减。
• 组成：石菖蒲10g，僵蚕10g，竹茹10g，法半夏10g，茯苓15g，忍冬藤15g，丝瓜络10g，全蝎5g，郁金10g，远志10g，红花10g。
• 备选方：半夏白术天麻汤（《医学心悟》）。
• 加减：瘀血为甚者，加丹参20g、益母草30g。
• 临证事宜：本证多为恢复期，多兼有阴虚，需注意滋阴熄风。

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