单纯疱疹病毒性脑炎

单纯疱疹

病毒性脑炎(Herpes Simplex Virus Encephalitis)是一种由于单纯疱疹病毒感染脑实质引起的，以发热、口唇疱疹、头痛呕吐、意识障碍、偏瘫、抽搐、精神异常为主要表现的，脑脊液可检出单纯疱疹病毒抗原或特异性抗体阳性的脑部感染性疾病。

又称急性坏死性脑炎、急性包涵体脑炎。本病呈散发性，见于世界各地，无季节性倾向，任何年龄均可发病，也无性别差异，病情险恶，病死率高，据报道为30％～70％。本病属于中医温病、温毒、头痛、癫狂等病证范畴，乃湿热邪毒外袭，化火入营，上扰清窍，引动肝风所致。 由于中枢神经系统（central nervous system, CNS）不含淋巴组织、巨噬细胞及潜在的免疫活性细胞，故本身的免疫应答能力低下，而外周抗炎细胞和/或抗体不易通过血－脑屏障发挥作用，因此毒力较低的病原体亦可引起CNS的严重感染。全球大约有100余种病毒可引起CNS感染，单纯疱疹病毒脑炎（herpes simplex virus encephalitis, HSE）是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus, HSV）引起的脑部炎症，是国内外非流行性脑炎中最常见的类型，占已知病毒性脑炎的20%～68%。1941年，首次从HSE患者脑中分离、确定该病原体。HSV最常累及大脑颞叶、额叶及边缘系统，引起脑组织出血性坏死，故HSE又称为急性坏死性脑炎或出血性脑炎。

HSE呈散发性，见于世界各地，近年来发病 日趋增多，最新的统计数字显示，国外发病率为4～8/10万，患病率为10/10万，病死率最高可达70％，我国尚缺乏准确的流行病学资料。本病发病无季节性，全年均有发生，可见于任何年龄，10岁以下和20～30岁有两个发病高峰，无明显性别差异。

 HSE的病原体－HSV是嗜神经的DNA病毒，四周包以立体对称的蛋白质衣壳，外围再包以类脂质的囊膜，病毒直径约150～200mn，在电镜下呈长方形。HSV分为两个抗原亚型，即I型和II型，近90%的HSE是由HSV-I型引起，只有6%～15%系由HSV-II型引起。HSV-I经呼吸道或唾液接触传染，初次感染通常发生在儿童或青春期，常无临床症状或仅表现为口炎、咽喉炎或呼吸道疾病，15岁时人群中大约有50%存在HSV-I的抗体，成人的抗体检出率高达90%。病毒感染后沿三叉神经各分支经轴索逆行至三叉神经半月节，并在此潜伏，数年后，当各种原因致使机体免疫功能低下时，在非特异性刺激的诱发下，潜伏的病毒被激活，复制增殖，通常表现为口唇疱疹，约70%的HSE起因于内源性病毒的活化。据推测，HSV可能是通过嗅神经或三叉神经侵入脑组织，损害额叶眶部、颞叶皮质和边缘系统。HSV-II主要引起生殖器疱疹，它所致的HSE主要见于新生儿，分娩时生殖道分泌物与胎儿接触是导致新生儿感染的主要原因。HSV-II原发感染也见于年轻人，可通过性接触传播，引起成年人的无菌性脑膜炎，而非脑炎。 HSV与神经细胞之间的相互作用：病毒附着于周围神经轴膜时，脱失其外壳，外壳成分与核酸被传入神经元细胞核内。HSV是可溶性的DNA病毒颗粒，在细胞内复制、增殖，最终导致神经细胞死亡。Vmw65是HSV-I转移激活蛋白，是病毒外壳的主要成分之一，对病毒进入神经组织过程有促进作用，病毒携带给细胞核Vmw65的量决定感染的后果。若有足够量的Vmw65到达神经细胞体，则病毒增殖环继续，细胞死亡；如Vmw65量不足，病毒复制环不能启动，则感染处于潜伏状态。潜伏感染时，无HSV-I病毒颗粒出现，病毒DNA不会插入宿主细胞DNA进行复制。此时，无神经元显著破坏，故在机体免疫功能完整的个体，HSV极少引起HSE。

 HSE主要的病理改变是脑组织水肿、软化和出血性坏死。弥漫性侵害双侧大脑半球，常呈不对称性分布。以颞叶、边缘系统和额叶最为明显，偶亦可波及枕叶、下丘脑、脑桥与延髓。大脑皮质的坏死常不完全，以皮质浅层和第3、5层的血管周围最重，可继发颞叶钩回疝致死。镜下可见神经细胞广泛的变性和坏死，小胶质细胞增生，血管壁变性、坏死，脑膜和血管周围有大量淋巴细胞浸润形成套袖状。在神经细胞和胶质细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A包涵体），电镜下可见包涵体内有HSV的DNA颗粒和抗原。脑实质出血性坏死和细胞核内包涵体是本病的最特征性的病理改变。

急性坏死性脑炎：多为HSV-I感染，主要见于成人。
 1、一般情况：四季均可发病，原发感染的潜伏期为2～26天，平均6～8天，前驱症状可有上呼吸道感染、发热、头痛、头晕、咽痛、肌痛、腹痛、腹泻、乏力、嗜睡等。多为急性起病，少数表现为亚急性、慢性或复发病例，约1/4患者有口唇、面颊及其他皮肤黏膜移性区疱疹史，多数起病不久就有发热，体温最高可达40℃～41℃。本病病程长短不一，可持续数日到数月不等。
2、精神症状：早期以精神症状突出，发生率约69％～85％，多为人格改变，反应迟钝，注意力涣散，言语减少、不连贯、答非所问，烦躁不安，接触不良，易激惹，幻听、幻视、欣快和虚构、瞻妄等，这些可能与颞叶和边缘系统受损有关，部分患者可因精神行为异常为首发或唯一症状而就诊于精神科。
 3、神经症状和体征：可表现为智能障碍，时间、空间定向力差，近事遗忘，肢体瘫痪，多种形式的痫性发作（全身强直阵挛发作及部分性发作等）。体征包括偏盲、凝视障碍、瞳孔不等大、外展神经麻痹、肌张力增高、偏瘫、共济失调、反射改变、锥体束征、脑膜刺激征等弥散性或局灶性脑损害表现。严重病例可出现不同程度的意识障碍，甚至昏迷，重症者可因广泛脑实质坏死和脑水肿引起颅内压增高，甚至脑疝形成而死亡。急性脑脊髓炎：多为HSV-II感染所致，主要见于婴儿。呈急性爆发型感染，分娩过程中经产道感染或胎儿期宫内感染，个别患儿感染来源于保育人员，分娩时产道感染的潜伏期为4～21天。本病可有多个系统受累，常见的部位是皮肤、肝脏、肺脏和脑部。脑炎症状并不一定很突出，可表现为难喂养、激惹、嗜睡、部分性或全面性癫痫发作、囟门隆起、角弓反张、瘫痪、去大脑强直、昏迷，病死率高。

1. 血液检查： 周围血白细胞数增高，可达10×109/L以上，早期出现轻度中性粒细胞增多，血沉快。检测急性期和恢复期双份血清中的特异性抗体可协助诊断，恢复期标本HSV－1抗体（IgG）有4倍或4倍以上升高或降低者有诊断意义，常用的方法有补体结合试验、间接免疫荧光试验、放射免疫法、酶联免疫吸附法等。
 2. 脑脊液检查： 腰椎穿刺压力增高，脑脊液细胞数正常或轻、中度升高，一般在（10～100）×106/L，也可多达1000×106/L，以淋巴细胞为主，早期也可以异形核增多为主，部分患者可见到较多的红细胞,（50～500）×106/L，蛋白质含量正常或轻度升高，一般低于1.0g/L，糖和氯化物正常，检出红细胞或脑脊液黄变提示有出血性坏死。 ELISA，双份脑脊液做HSV抗体的动态测定，发现脑脊液抗体有升高趋势，滴度达1：80以上，血与脑脊液抗体比〈40，或脑脊液抗体有4倍以上升高者，或标本中HSV－1的IgM抗体阳性者有诊断意义。检测脑脊液中HSV-DNA：用PCR可早期快速诊断，敏感性和特异性均较高。另外，约5～10％的病例早期腰穿检查可完全正常，应注意结合临床症状、体征及其它排除诊断资料进行综合分析。
3. 脑电图： 脑电图检查可见α波节律消失，弥漫性高幅慢波背景上的局灶性尖波，多见单侧或双侧颞、额叶异常，以颞叶为中心的周期性同步放电（2～3Hz）最具诊断价值。
4. 影像学检查： 头颅CT可正常，也可见一侧或双侧颞叶、海马及边缘系统局灶性低密度区，若其中出现点状高密度提示有出血性坏死，更支持诊断。严重者可有脑室受压、中线移位等占位效应。在早期MRI T2加权像可见到颞叶中、下部，向上延伸岛叶及额叶底面有周边清晰的高密度区。MRI优于CT，尤其可发现早期病灶。
5. 脑组织活检： 发现神经细胞内有嗜酸性包涵体（Cowdry A型）或电镜下发现HSV病毒颗粒可以确诊。亦可以用脑组织标本作PCR、原位杂交等检查病毒核酸或进行病毒分离与培养。

由于HSE病情凶险，进展迅速，而同时有效的抗病毒药物以应用于临床，所以早期准确的诊断非常重要。
1.临床诊断依据：
（1）        口唇或生殖器疱疹史，或本次发病有皮肤、粘膜疱疹；
（2）        发热、明显的精神行为异常、抽搐、意识障碍及早期出现的局灶性神经系统定位体征；
（3）        脑脊液红、白细胞数增多（WBC≥5×106/L），糖和氯化物正常；
（4）        脑电图以颞、额区损害为 主的脑弥漫性异常；
（5）        头颅CT或MRI发现颞叶局灶性出血性脑软化灶；
（6）        特异性抗病毒药物治疗有效可间接支持诊断。
2.确诊尚需如下检查:
（1）        脑脊液中发现HSV抗原或抗体；
（2）    脑组织活检或病理发现组织细胞核内包涵体，或原位杂交发现HSV病毒核酸；
（3）    脑脊液的PCR检测发现该病毒DNA；
（4）    脑组织或脑脊液标本HSV分离、培养和鉴定；
（5）    PCR检查脑脊液中其他病毒，以除外其他病毒所致的脑炎。
3.鉴别诊断：
（1）其他病毒性脑炎
①带状疱疹病毒脑炎：本病临床少见，带状疱疹病毒主要侵犯和潜伏在脊神经后根神经节的神经细胞或脑神经的感觉神经节的神经细胞内，极少侵及CNS。本病是病毒感染后引起的变态反应性脑损害，临床表现意识模糊，共济失调，局灶性脑损害的症状和体征。病变程度相对较轻，预后良好。由于患者多有胸腰部带状疱疹的病史，头颅CT无明显出血坏死的表现，血清及脑脊液检出该病毒抗原、抗体和核酸，可资鉴别。
②肠道病毒脑炎：该病毒除引起病毒性脑膜炎外，也是病毒性脑炎的常见原因之一。多见于夏秋季，可为流行或散发，临床表现发热、意识障碍、平衡失调、反复癫痫发作以及肢体瘫痪等。病程初期的胃肠道症状、脑脊液中的病毒分离或PCR检查阳性可帮助诊断。
 ③巨细胞病毒性脑炎：本病临床少见，常见于免疫缺陷如AIDS或长期使用免疫抑制剂的患者。临床呈亚急性或慢性病程，表现意识模糊、记忆力减退、情感障碍、头痛和局灶性脑损害的症状和体征。约25%的患者MRI可有弥漫性或局灶性的脑白质异常。因患者有AIDS或免疫抑制的病史，体液检查找到典型的巨细胞，PCR检查脑脊液该病毒阳性而易于鉴别。
（2）急性播散性脑脊髓炎（ADEM）  多在感染或疫苗接种后急性发病，可表现为脑实质、脑膜、脑干、小脑和脊髓等部的症状和体征，故症状和体征表现多样，重症患者也可有意识障碍和精神症状，但HSE为脑实质病变，精神症状突出，智能障碍明显。
（3）化脓性脑膜炎  全身感染症状重，脑脊液中白细胞显著增高，甚至呈米汤样，脑脊液细菌培养或涂片检查可发现致病菌，有时可发现原发性化脓性病灶，抗生素治疗有效。
（4）脑肿瘤  HSE有时以局灶症状为突出表现，伴颅内压力增高，类似于脑肿瘤。但是脑肿瘤无论原发性或转移性，其病程相对长，脑脊液蛋白质明显增高，头颅CT增强扫描有强化效应，MRI可明确肿瘤的部位与大小，甚至可明确病变性质。
（5）急性脱髓鞘脑病  急性或亚急性起病，病前可有上呼吸道感染史，轻至中度发热，往往会有精神症状，意识障碍及局灶性神经功能缺失征易与HSE混淆。因起病变主要在脑白质，癫痫发作甚少，影像学显示病灶在皮质下白质多发低密度灶，多在脑室周围，分布不均，大小不一，新旧并存，脱髓鞘斑块有强化效应。免疫抑制剂治疗有效，病毒学与相关检查阴性为其特征。

若不治疗，大约70%～80％的患者是致命的，并且急性发病存活者常遗留严重的后遗症。早期诊断和治疗是降低本病病死率的关键，主要包括特异性的抗病毒治疗，辅以免疫抑制剂治疗和对症支持治疗。
1. 抗病毒化学药物治疗
（1）阿昔洛韦（Acyclovir）  第二代抗病毒药物，系鸟嘌呤的衍生物，通过抑制DNA多聚酶的作用，抑制病毒DNA复制，进而导致病毒结构蛋白（γ类多肽）合成受阻，从而发挥抗病毒作用，具有很强的抗HSV的作用。常用剂量为：婴儿（大于6月龄）HSE为500mg/m2，静脉滴注，每8小时一次，疗程10天。成人30mg/kg/日，分3次静脉滴注，连用14～21天，少于10天常有复发。国际推荐治疗时间为21天，若病情较重可延长治疗时间或再治疗一个疗程。有学者提出抗病毒治疗后，再用PCR方法检测HSV的DNA来决定是否需要延长抗病毒治疗的时间，国际最近的研究正在评价其可行性。由于其对造血系统和肝脏的毒性作用，使用过程中应注意监测患者的肝功能和全血细胞分析。另外的主要副作用是短暂性肾功能不全，通常由于化合物在肾脏实质内形成结晶所致，故建议静脉滴注宜缓慢进行，每次在1小时以上，同时注意补液，嘱患者多饮水，可有效预防其发生。
（2）更昔洛韦（Ganciclovir）  抗HSV的疗效是阿昔洛韦的25～100倍，具有更广谱的抗HSV作用和更低的副作用。用量是5～10mg/kg/日，静脉滴注，疗程10～14天。
 2. 免疫抑制剂治疗：
（1） 干扰素及其诱生剂  干扰素是细胞经病毒感染后产生的一组高活性糖蛋白，具有广谱的抗病毒活性，而对宿主细胞损害极小，60×106IU/日，连续肌肉注射30天；聚肌胞可使人体产生足量的内源性干扰素。
（2） 转移因子  可使正常淋巴细胞致敏而转化为免疫淋巴细胞，皮下进行注射，1～2次/周，每次1支。
（3）肾上腺皮质激素  对病情危重、头颅CT有出血性坏死灶及脑脊液红细胞和白细胞明显增多者可酌情使用。
3. 全身支持治疗
 对重症及昏迷患者至关重要，注意维持营养及水、电解质的平衡，保持呼吸道通畅。必要时给予静脉高营养、加强生活护理，预防褥疮及呼吸道感染等并发症。
4. 对症治疗
包括对高热的患者进行物理降温，抗惊厥、镇静、脱水降颅压等。

本病病程持续数周至数月，病死率19%～70％，少数病例（约5％～10％）经治疗1～3个月又复发。存活者中约有2／3残留癫痫、精神异常或认知功能障碍等后遗症，极少数甚至成为植物状态。早期诊断和规范的抗病毒治疗可显著降低病死率和致残率，甚至完全恢复至病前状态。

中医病因病机 中医学认为本病的发病原因是由于人体正气内虚，时令温热疫邪和湿热疫邪乘虚侵袭。若感受温热毒邪，多起病急骤，变化迅速，即表现为一派里热炽盛之象，热极化火生风，可转化为内风动越之象；火热煎液成痰，可成风痰或痰热之证；若暑热燔灼不解，风、痰、火交织过盛则可因人体精气耗夺，而出现内闭外脱的危重证候，甚至引起死亡。若感受湿热毒邪，起病较缓，热势不高，缠绵难解，易化湿生痰。温热湿邪内阻，脾胃运化失调，胃气上逆则胸脘满闷、恶心呕吐，蒙蔽心包则表情淡漠、嗜睡乃至昏迷。故本病的病机转化过程主要为热、风、痰的相互转化，而热是生风生痰的原始病因。疾病的后期邪恋正虚，耗津伤阴，病及肝肾。本病的病位在脑、髓、心、肝、心包，并可涉及脾肾，病性多为实证、热证，亦可见虚实夹杂证。 

 注意安静；加强营养，给予高蛋白质、维生素饮 食；昏迷病人要鼻饲流质饮食，预防褥疮；保持呼吸道通畅；注意水、电解质和酸碱平衡，低流量吸氧。积极进行康复治疗，预防后遗症发生。 
【分证论治】
1．湿热熏蒸
(1)治法：清热化湿，解毒和中。
(2)方剂：王氏连朴饮(《温病条辨》)加减。
(3)组成：黄连6g，厚朴10g，石菖蒲10g，法半夏10g，蒲公英20g，金银花20g，大青叶30g，竹茹10g，茵陈15g。(4)备选方：普济解毒丹(《医方集解》)加减。飞滑石20g，绵茵陈15g，淡黄芩10g，石菖蒲log，川贝母10g，木通10g，藿香10g，射干10g，连翘10g，薄荷10g，白豆蔻10g。
(5)加减：若嗜睡者，加远志、郁金；唇周疱疹痒痛难忍者，加玉枢丹磨水外涂。
(6)临证事宜：本方常用于治疗湿热俱重的证候，是由湿阻中焦，郁蒸生热所致，若热重，则多加清热之品，若湿重，则加重黄连、厚朴等燥湿、化湿之药物。
2．湿热蒙窍
(1)治法：清热化湿，豁痰开窍。
(2)方剂：菖蒲郁金汤(《温病全书》)加减。
(3)组成：石菖蒲10g，郁金10g，栀子10g，连翘10g，竹叶10g，大青叶30g，蒲公英30g，远志10g，竹茹10g，玉枢丹3g。
(4)备选方：菖蒲饮加减。菖蒲10g，人参10g，茯神15g，远志10g，山药10g，珍珠3g，琥珀3g，胆南星5g，天竺黄3g，朱砂3g，牛黄3g，雄黄3g。
(5)加减：若壮热口渴者，加知母、石膏；抽搐频繁者，加钩藤、全蝎；谵妄者，加礞石、石决明。
(6)临证事宜：本方清热与开窍之药组合，芳香辛燥之药较多，有耗阴劫液之弊，若神昏谵语由阴虚所致者，不宜使用本方。
3．热盛风动
(1)治法：清营凉血，熄风止痉。
(2)方剂：羚角钩藤汤(《通俗伤寒论》)加减。
(3)组成：羚羊角5g，钩藤15g，丹皮10g，僵蚕10g，生地黄30g，板蓝根30g，大青叶30g，紫雪散3g，全蝎5g，白芍15g，龙胆草12g。
(4)备选方：钩藤饮(《医宗金鉴》)加减。钩藤10g，羚羊角0．3g(磨粉冲服)，全蝎5g，人参3g，天麻6g，甘草3g。
(5)加减：若痰声漉漉者，加玉枢丹或猴枣散。
(6)临证事宜：本方主治热盛动风之证，若热邪内闭，神志昏迷者，则要配合安宫牛黄丸、紫雪丹等清热开窍之品。
4．阴虚风动
(1)治法：育阴熄风，通络止痉。
(2)方剂：三甲复脉汤(《温病条辨》)加减。
(3)组成：龟甲15g，鳖甲10g，生牡蛎30g，白芍15g，麦冬l0g，地龙l0g，钩藤15g，忍冬藤15g，全蝎5g。
(4)备选方：大定风珠(《温病条辨》)加减。生白芍20g，阿胶10g，龟甲15g，地黄15g，麻仁5g，五味子5g，生牡蛎15g，麦冬15g，炙甘草10g，鸡子黄2个，鳖甲10g。
(5)加减：阴虚生热动风者，加羚羊角4g(代以水牛角40g)。
(6)临证事宜：本方主治温病邪热羁留下焦，热深厥甚，真阴大亏，虚风内动。若阴液虽虚，而邪气犹盛者，非本方所宜。
5．痰瘀阻络
(1)治法：化痰活血，启窍通络。
(2)方剂：涤痰汤(《济生方》)加减。
(3)组成：石菖蒲10g，僵蚕10g，竹茹10g，法半夏10g，茯苓15g，忍冬藤15g，丝瓜络10g，全蝎5g，郁金10g，远志10g，红花l0g。
(4)备选方：半夏白术天麻汤(《医学心悟》)。炙半夏10g，天麻10g，茯苓10g，白术10g，甘草5g，橘红10g。
(5)加减：瘀血为甚者，加丹参20g、益母草30g。
(6)临证事宜：本证多为病人进入恢复期，多兼有阴虚之象，应注意在涤痰开窍基础上滋阴熄风。