赖氏综合症

赖氏综合征(Reye’ssyndrome)为婴儿及儿童时期的一种急性脑病，男女均可患病。是急性进行性脑病，又名脑病伴内脏脂肪变性、Reye综合征、病毒感染性脑病综合征、肝巨块性脂肪变性-急性脑病综合征、呕吐病、肝脏脂质沉着症等。本综合征是病因未明的一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征。发病年龄以4个月到5岁期间发病较多，亦可见于任何年龄。患儿常先有前驱期感染，如呼吸道或消化道的病毒感染症状，可伴低热、咳嗽、流涕、恶心、呕吐、腹泻等。

赖氏综合征(Reye’ssyndrome，RS)是急性进行性脑病，又名脑病伴内脏脂肪变性、Reye综合征、病毒感染性脑病综合征、肝巨块性脂肪变性-急性脑病综合征、呕吐病、肝脏脂质沉着症等。本综合征是病因未明的一种以急性脑病和肝脏脂肪变性为主要临床特征的综合征，由澳大利亚小儿病理学家Reye等于1963年首先报道。Reye综合征是儿科的一种危重疾患，常在前驱病毒感染后出现急性颅内压增高、意识障碍和惊厥等脑病症状。常伴有严重脑水肿，并出现肝功能异常和代谢紊乱。多数病例因严重颅内压增高及脑疝致死，或遗留严重的神经系统后遗症。

赖氏综合症是急性进行性脑病，没有查到较全面的相关发病率统计学资料本病婴儿及青少年多见，男女均可患病，性别无明显差异。文献报道病死率高达50～100%美国18岁以下人群发病率为0.1/10万～0.88/10万，不同地区亦有差别，部分地区发病率曾高达2.4/10万～8.4/10万。20世纪60年代以来，美国疾病控制中心(CDC)登记病例数达3000例以上，病死率达26%～42%。从1967年到1973年，年报告病例数为11～83。在1974～1983年，报告病例明显增加，其中仅1979～1980年就达555例。

1998~2008年，国外统计本病征的发病率已有逐年锐减之势。10年前本病征作为美国小儿十大死因之一，每年有250～500病例，至1988年仅20例。发病减少有两个因素：①在流感和水痘等病毒感染期间已不用或少用阿司匹林；②随着科技进步，以往难以诊断的遗传代谢病得到确诊者日益增多，其中不少在临床上酷似本病征者以往被误为本病征，现已能确切地加以鉴别。有学者对以往诊断为本病征者，按标准筛查，其中符合者仅有一部分。可见遗传代谢性疾病诊断率的提高是本病征发病率下降的一个主要原因。发病人数逐渐下降，病死率也下降至10%～20%，目前Reye综合征已经十分罕见。近年来RS在澳大利亚和新西兰等国也几乎消失。中国自1973年以来，广州、上海、福建、贵州、北京、湖南等地均有RS的报道，已报道200余例，其中约100例经尸检证实。与欧美RS的临床特点不同，中国报告的RS患儿不一定有病毒感染病史，与阿司匹林的应用也无明显相关。

赖氏综合症病征病因和发病机制迄今不详，但已肯定与病毒感染和服用阿司匹林密切相关。一般认为与下列因素有关，但均非惟一的原因。

1.感染病前常见病毒感染，表现为呼吸道或消化道症状。致病原可能是流感病毒、水痘、副流感、肠道病毒、E-B病毒等。但至今尚没有证据认为本病是由于病毒的直接感染所致。

2.药物有较多的证据(如流行病学)认为，病儿在病毒感染时服用水杨酸盐(阿司匹林)者，以后发生本病的可能性大。现已证实它对线粒体有多方面的抑制作用。近年来在英、美等国家减少或停止应用水杨酸以后，本病的发生率已有所下降。此外，抗癫痫药物丙戊酸也可引起与瑞氏综合征相同的症状。最近有报道Reye综合征通常在患流感或水痘之后发生，倘若服用阿司匹林则发病率明显增加，两者有显著的相关性。美国亚特兰大流行控制中心已将与在水痘和流感时口服阿司匹林后引起的与Reye综合征同样的表现称之为“阿司匹林综合征”。美国阿司匹林制药公司和阿司匹林基本会于1985年起已在阿司匹林药瓶上贴上了关于患流感或水痘儿童服用前需经医师同意的警告标签，并删去流感作为阿司匹林适应证的字样。

3.毒素黄曲霉素、有机磷与有机氧等杀虫剂、污垢剂等污染食物或与其接触后，可出现与本病相同症状。
4.遗传代谢病一部分患儿有家族史。有些先天性代谢异常可引起瑞氏综合征的表现，有时称为瑞氏样综合征(Reye-likesyndrome)，例如全身性肉碱缺乏症，肝脏酶的功能损害与尿毒循环中的鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)及氨甲酰磷酸合成酶(CPS)缺乏引起的高氨血症等。随着遗传学技术的进步，将有更多的瑞氏综合征得出遗传代谢病的特异性诊断。

上述各种原因还要通过身体内在的易感性方可发病。Lassick等认为，本病征是由肿瘤坏死因子(TNF)的过度释放所引起。现知TNF系由因病毒感染、内毒素及吞噬细胞增多所激活的巨噬细胞所释放，采用非激素性抗炎症药物可使巨噬细胞释放出过高浓度的TNF。动脉实验提示幼年动物对TNF显得更为敏感，由此引起一种假说，即一些经阿司匹林治疗的特定年幼病儿中可使TNF释放增加从而导致Reye综合征的发生。

发病机制大体有以下几种：
1.病毒感染易感个体因病毒感染造成线粒体功能障碍，多认为是本病主要的发病机制血清学检查发现与23种不同的先驱病毒感染有关常见的有流感病毒B型、A型水痘-带状疱疹病毒；少见的有腺病毒，柯萨奇病毒，EB病毒，风疹麻疹、天花脊髓灰质炎病毒等。

2.接触线粒体毒素包括药物(水杨酸盐)化学制剂(杀虫剂除草剂)黄曲霉毒素和毒性植物(肝毒性蘑菇)有报道认为在感染症状时期儿童所用的水杨酸制剂与发病密切有关。

3.潜在的代谢性紊乱尿素循环酶活性水平低者患病危险高。流行病学发现许多赖氏综合征患儿有先天性代谢缺陷；氨、有机酸病尿素循环障碍、碳水化合物代谢紊乱及脂肪酸氧化缺陷可导致与Reye综合征相似的临床症状
主要的组织学特点为星形细胞肿胀神经元脱失、脑水肿，但无炎症迹象。细胞线粒体肿胀、多形变、糖原耗竭。肝脏线粒体功能紊乱致高血氨症，后者造成星形细胞肿胀、脑水肿和颅内压增高，Manz及Colon曾观察了5例急性患者，均有显著的脑水肿，其中3例合并脑疝。皮质基底节、间脑及脑干有急性多灶性或弥散性缺血性变或坏死常呈层性分布2例有小出血性梗死灶和微出血均无急性炎性细胞浸润。

Partin(1987)为3例患者在急性期施行颅骨切开减压术以及在恢复期取脑活检观察见急性期时神经元线粒体呈多形性改变。急性期见髓鞘广泛性空泡形成。此外，可见一些非特异性的改变如晶体样及纤维样内包涵体以及神经元内有脂褐质肝脏肿大，肝细胞内脂肪空泡化；肾脏水肿远曲小管脂肪变性在死亡的病例中常见肝坏死。

赖氏综合症 发病年龄5～14多见罕见于新生儿和18岁以上男女性别无明显差异，临床表现主要有以下以种：
1.前驱症状发病开始常有发热、咳嗽、流涕咽痛等上呼吸道感染症状或有消化道症状。当这些症好转或持续几天后患者突然出现病情恶化。发生顽固性呕吐或吐出咖啡样胃内容物，并可伴有或少尿或无尿以及心律失常等症状。

2.神经症状上述前驱症状后数天或2～3周(平均3～5天)病儿很快出现精神异常和意识障碍如躁动不安、多动或嗜睡、木僵、谵妄便很快转入昏迷有的可出现持续的痉挛发作抗癫痛药物常不能控制一般呈曲肘握拳伸腿的特殊姿势。也可出现手足抽搐样发作或破伤风样痉挛发作随着昏迷程度的加深病儿可出现去大脑强直状态神经系统检查可有脑膜刺激症锥体束征和其他局限性神经功能障碍的临床表现。此时由于脑水肿进一步加重，可引起广泛性的脑细胞坏死或脑疝的发生。

3.其他症状由于本病是多脏器受累，因此临床表现也是多样的如肝脏脂肪浸润可使肝脏肿大肝脾功能明显障碍心肌受损可出现心律失常，心功能衰竭；肾脏受损可出现少尿、无尿。晚期患者可因广泛性脑损害或脑疝发生而致呼吸不规则。患者常于出现神经症状后1～2天内死亡其病死率高达50～100%，如能及时诊断与治疗，可使其病死率有所下降。存活的患儿常有明显的智力障碍，癫痫和偏瘫等后遗症。

Hurwitz将本病的发展过程分为0～V期：
0期：患者清醒病史和实验室发现符合本综合征临床无症状。
Ⅰ期：呕吐嗜睡昏睡。
Ⅱ期：不安激越、定向力障碍谵妄、过度换气、瞳孔扩大腱反射亢进巴彬斯基阳性。
Ⅲ期：反应迟钝昏迷、去皮质强直对伤害性刺激无适当反应
Ⅳ期：深昏迷去大脑强直、瞳孔散大固定、前庭眼反射消失。
Ⅴ期：惊厥迟缓性瘫痪、深反射消失、瞳孔反射消失呼吸停止。

并发症：本病是多脏器受累临床表现多样。如肝脏肿大肝脾功能障碍心律失常心功能衰竭少尿无尿等。晚期患者脑损害严重或导致脑疝形成可发生呼吸功能衰竭。

赖氏综合症依据先有上呼吸道或胃肠道的前驱症状数天后突发颅压升高症状群肝大及肝功异常、高氨血症本病不难确诊对于非典型的病例经皮肝活检可排除代谢病和肝中毒。美国疾病控制和预防中心(CDC)的诊断标准为：①具有意识水平改变的非炎性脑病；②肝活检示肝脂肪变伴有肝功异常，或ALT、AST和(或)血氨水平高于正常3倍；③应注意和病毒性脑炎、脑膜炎、硬膜下血肿鉴别。

鉴别诊断：
赖氏综合征需注意和其他类型脑病、颅内肿瘤、病毒性脑炎、脑膜炎及硬膜下血肿鉴别

实验室检查：
1.血常规白细胞总数增高中性增多；凝血酶原时间延长
2.血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶及门冬转氨酶均增高；血氨、尿素氮增高；血糖降低
3.尿中有蛋白及红细胞
4.脑脊液压力增高，细胞及蛋白含量正常糖低
其它辅助检查：
1.昏迷时脑电图显示弥散性慢波。
2.CT可示脑水肿或正常
相关检查：乳酸、尿素、氨、脑脊液压力

赖氏综合症无特异性治疗。治疗关键在于尽早确诊，及时降低颅内压，消除脑水肿和纠正凝血酶原时间。纠正和预防代谢紊乱特别是低血糖和高血氨十分重要。控制脑水肿一般采用甘露醇静脉速滴并辅以地塞米松静滴；给维生素K纠正凝血酶原时间；对血氨增高可采用换血疗法，按患儿大小分次交换新鲜肝素化血液20～50ml总换血量为患儿总血量的70%～75%，每次换血给予鱼精蛋白以防肝素的副作用腹膜透析可恢复血液的渗透压电解质紊乱以及血糖等变化对于抽搐以及呕血者应对症处理。

迄今对RS的治疗尚乏特效疗法，应采取综合措施，主要靠加强护理和对症处理。本病征的治疗重点是抢救脑病和肝功能衰竭，与一般降颅压、保肝治疗措施相同，但不能用尿素降颅压。以病情监护以及重点是纠正代谢紊乱，维持内环境稳定、控制脑水肿和降颅内压、控制惊厥、控制低血糖、凝血障碍和加强护理等对症治疗为主。补充左旋肉碱可能有一定益处。

1.纠正代谢紊乱在一般支持疗法中，纠正营养不良、贫血和电解质紊乱。
(1)纠正低血糖：低血糖必须及时纠正，静脉补入10%～20%葡萄糖，每天入量约1200～1600ml/m2，使血糖达200～300mg/dl。当血糖达到稍高于正常水平时，可加用胰岛素以减少游离脂肪酸。于葡萄糖补液中加入胰岛素(每4克葡萄糖加1U胰岛素)，因胰岛素可以抑制脂蛋白解酯酶，阻止脂肪组织释放脂肪酸。(2)维持电解质及酸碱平衡，注意防止低钙血症。(3)应用维生素K：可预防出血和治疗低凝血酶原。大剂量维生素B6及镁制剂治疗效果不肯定，溴隐亭及纳洛酮使部分患儿临床症状有所好转。

2.控制脑水肿、降低颅内压、维持脑的灌注压
(1)降颅内压：用渗透利尿药甘露醇静注，每次约0.5～1.0mg/kg，开始每4～6小时1次。地塞米松可同时应用。血液渗透压应维持在315～320mOsm/L。(2)监测血气，保持呼吸道通畅：防止低氧血症和高碳酸血症，以避免加重脑水肿。使PaO2在12～16kPa(90～120mmHg)，PaCO2在2.67～4kPa(20～30mmHg)，pH在7.5～7.6。(3)维持正常血压：积极采取措施维持血压正常。以保证脑内灌注压在6.6kPa(50mmHg)以上。脑灌注压=平均动脉压-颅内压，如果脑灌注压过低，则引起脑缺氧，加重脑水肿。脑水肿时常须限制液体入量，但应适当，以免出现低血容量性低血压。(4)其他降颅内压方法：其他降颅内压的方法亦可选择使用。如过度通气治疗，PaCO2降到4.67kPa(35mmHg)左右，使脑血管收缩，脑容积减小。同时需有脑电图监测和人工呼吸设施。左旋肉碱可使患儿的某些症状得到改善，剂量100mg/(kg?d)，可以试用。此药比较安全，少数患儿可有腹泻，减量可缓解，另外，由于本综合征患儿便秘常见，该作用也可使便秘得以改善。

3.降低血氨常用新鲜血液交换输血或腹膜透析治疗早期病例以降低死亡率。口服新霉素、静脉滴注精氨酸可减少胃肠道产生更多的氨或降低血氨。

4.对症处理控制惊厥，有惊厥发作的患儿，用止痉药物如安定等。合并癫痫者可用卡马西平控制发作。给予正规的抗癫痫药物治疗，可使部分患儿惊厥得到控制。

5.护理本病缺乏特异性治疗方法，主要为加强护理及对症治疗。注意保持气道通畅，保持适应的头高位但不可屈颈。正确记录出入量。体温应维持在37℃以下。气管切开的系带不可过紧以免阻碍脑的静脉还流。患儿月经来潮与其他正常女童相同，经期的卫生与护理给家庭带来了更大的负担。国外有给患儿注射甲孕酮或行激光子宫内膜切除术，以阻断月经，这些方法必须在妇产科医师指导下进行。治疗期间避免应用水杨酸盐、酚噻嗪类药物以免加剧脑及肝功能的损害。

6.理疗，增加运动通过理疗，肢体按摩,增加运动能力，锻炼防止肌无力及肌萎缩,减少肌肉、关节的变形、挛缩，协调平衡。部分患儿经过理疗，重新获得行走能力。听音乐、与患儿玩耍，可以增加患儿的注意力及交往能力。已有脊柱侧弯者，除物理矫正外，手术治疗可获得良好的效果，使躯体重新获得平衡，阻止脊柱的继续变形。

预后：
预后不良由于脑水肿逐步加重，可引起广泛性脑坏死或脑疝的发生，导致死亡随着昏迷程度加深也可出现去大脑强直状态。
本病预后不良，早期认识轻症患儿并给予及时治疗是争取改善预后的关键。一旦出现严重的意识障碍则有很高的病死率，幸存者也往往出现严重的神经系统后遗症。瑞氏综合征的预后与病情轻重、进展速度以及治疗早晚有关。年幼者预后差，反复出现抽搐，血氨、肌酸磷酸激酶明显升高者，空腹血糖低，血pH值低于7.2，凝血酶原时间大于13s，脑压明显升高者均提示病情严重。凡有早期昏迷、去大脑强直、反复惊厥、血氨在176μmol/L(300μg/dl)以上、高血钾、空腹血糖在2.2mmol/L(40mg/dl)以下者，预后不良。病死率约10%～40%，多在发病后3天内死亡。治愈后仍有5%患者有神经精神症状，存活者中可有智力低下、癫痫、瘫痪、语言障碍或行为异常。少数患儿可活到中年，但处于残废状态。

预防：
多认为病毒感染造成线粒体功能障碍，是本病主要的发病机制故预防病毒感染是预防本病的主要措施早期诊治是改善预后的重要手段。遗传性疾病的预防主要依靠遗传咨询与产前诊断，由于大部分本综合征病例为散发的，所以产前诊断的开展目前并不普遍。
1.预防感染尤其是病毒感染性疾病，做好各种预防接种工作。
2.慎用或停用某些药病毒感染患儿应停服水杨酸盐，慎用抗癫痫药丙戊酸。
3.避免各种毒素。
4.做好遗传性疾病防治工作。