异染性脑白质营养不良

异染性脑白质营养不良（metachromatic leukodystrophy, MLD）又称脑硫脂沉积病，是一种罕见的常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症。1910年由Alzheimer首次报道，发病率约为1/13万至1/4万。该病由于芳基硫酸酯酶A（arylsulfatase A, ASA）活性缺乏或硫酸脑苷酯激活因子（SAP1）缺陷，导致脑硫脂（硫酸脑苷酯）在体内沉积，尤其是中枢神经系统的白质、周围神经、肝、肾等器官，引起进行性脱髓鞘和神经功能障碍。

基因突变

MLD由位于22q13.33的ARSA基因突变引起，目前已发现超过100种突变。根据突变对ASA活性的影响，可分为I型（无活性）和A型（少量活性）突变。纯合子或复合杂合子中两个等位基因均为I型突变的患者表现为晚期婴儿型；一个I型和一个A型突变表现为少年型；两个均为A型突变则表现为成年型。约1%的患者ASA活性正常，但由于SAP1（由PSAP基因编码）缺陷导致底物不能降解，称为激活因子缺乏性MLD。

生化机制

ASA是一种溶酶体酶，催化硫酸脑苷酯水解为半乳糖脑苷酯和硫酸。酶缺乏时，硫酸脑苷酯在溶酶体内蓄积，干扰髓鞘形成和维持。病理检查可见神经元、胶质细胞和巨噬细胞内有红黄色的异染性颗粒（甲苯胺蓝染色），脑白质广泛脱髓鞘，周围神经受累较轻，肝、肾也有沉积。

根据起病年龄分为三型：

• 晚期婴儿型（最常见）：1~2岁起病，病程分三期：第1期（数周至数月）表现为运动减少、肌张力减低、步态蹒跚、腱反射消失；第2期（一至数年）进行性智力减退、语言消失、四肢痉挛性瘫痪、病理征阳性、视神经萎缩；第3期（晚期）去皮质强直、抽搐、吞咽困难，常于5~6岁死于继发感染。
• 少年型：4~15岁起病，进展缓慢，以共济失调、认知障碍、周围神经病变为主。
• 成年型：16岁以后起病，常以精神行为异常为首发症状，病程长达数十年。

诊断依据：

• 酶学检测：外周血白细胞或皮肤成纤维细胞ASA活性降低（<40 nmol/(h·ml)）。
• 基因检测：ARSA基因突变分析。
• 影像学：头颅MRI显示脑白质对称性、融合性脱髓鞘，CT可见基底节和小脑钙化。
• 活检：周围神经或直肠黏膜活检可见异染性颗粒。
• 鉴别诊断：需与Krabbe病、神经元蜡样脂褐质沉积症、肾上腺脑白质营养不良等鉴别。

目前无特效治疗，以对症支持为主。症状前患者可考虑造血干细胞移植，可能延缓病情进展。基因治疗和酶替代治疗正在临床试验中。预防措施包括：避免近亲结婚、携带者基因检测、产前诊断（羊水细胞ASA活性测定）和选择性人工流产。

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